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2019年6月底，《細(xì)胞》雜志發(fā)表了兩篇重磅研究論文，驚掉了抗氧化愛好者的下巴。

紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)[1]和卡羅林斯卡學(xué)院團(tuán)隊(duì)[2]獨(dú)立發(fā)現(xiàn)，維生素E等抗氧化劑竟會(huì)促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移。

三年后的今天，卡羅林斯卡學(xué)院的Martin O. Bergo又帶來了最新研究成果。

這項(xiàng)發(fā)表在著名期刊The Journal of Clinical Investigation（JCI）上的研究表明，維生素C等抗氧化劑的促癌技能，遠(yuǎn)不止三年前發(fā)現(xiàn)的那些，因?yàn)樗鼈冞€可以促進(jìn)腫瘤里面長血管[3]，給腫瘤提供營養(yǎng)，并為癌癥的轉(zhuǎn)移鋪路。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等國內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)也參與了這個(gè)研究。

論文首頁截圖

在三年前的那兩個(gè)研究中，Bergo團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，維生素E等抗氧化劑會(huì)降低肺癌細(xì)胞的活性氧（ROS）和血紅素水平，進(jìn)而促進(jìn)對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子BACH1的穩(wěn)定，激活促轉(zhuǎn)移基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)有氧糖酵解，以BACH1依賴的方式增加肺癌的局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。

在之前的那個(gè)研究中，Bergo還注意到，使用抗氧化劑之后，BACH1帶來的糖酵解和癌癥轉(zhuǎn)移，與缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的功能非常像。因此，他們想知道，抗氧化劑導(dǎo)致的BACH1穩(wěn)定，是不是也會(huì)像HIF1α那樣促進(jìn)腫瘤中血管的生成。

在本次研究中，他們使用了三種肺癌模型：人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和H838，以及KRASG12D誘導(dǎo)的肺癌小鼠模型。與三年前的研究一樣，維生素C（VitC）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化劑會(huì)增加BACH1的mRNA和蛋白水平，以及導(dǎo)致過氧化氫水平降低，谷胱甘肽（GSH）與谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的比率增加。確實(shí)是抗氧化了！

BACH1的表達(dá)水平增加

Bergo最期待的現(xiàn)象也出現(xiàn)了。

使用維生素C和N-乙酰半胱氨酸等抗氧化劑之后，與腫瘤血管生成相關(guān)的基因確實(shí)高表達(dá)了。

為了了解BACH1在其中發(fā)揮的作用，Bergo團(tuán)隊(duì)用CRISPR/Cas9技術(shù)調(diào)節(jié)了BACH1的表達(dá)水平。他們發(fā)現(xiàn)，BACH1過表達(dá)的話，血管生成相關(guān)的基因的表達(dá)也會(huì)增加；BACH1低表達(dá)的話，血管生成相關(guān)的基因的表達(dá)水平大幅下降。

不難看出，BACH1確實(shí)參與了抗氧化劑介導(dǎo)的血管生成。后續(xù)的研究證實(shí)，BACH1其實(shí)是糖酵解和血管生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活劑。

BACH1表達(dá)水平對(duì)血管生成相關(guān)基因表達(dá)的影響

由于在腫瘤缺氧的條件下，HIF1α?xí)患せ?，進(jìn)而調(diào)控腫瘤的血管生成，因此Bergo團(tuán)隊(duì)想知道HIF1α與BACH1之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，BACH1在HIF1α的下游，受HIF1α調(diào)控；但是，在HIF1α缺失的情況下，BACH1也能獨(dú)立調(diào)控糖酵解和血管生成相關(guān)基因的表達(dá)。

簡單來說，無論是腫瘤缺氧還是富氧，抗氧化劑的使用都可以促進(jìn)血管的生成。

隨后，Bergo團(tuán)隊(duì)在荷瘤小鼠模型（BACH1過表達(dá)或敲除）身上檢測(cè)了抗氧化劑促進(jìn)腫瘤血管生成的效果。他們給這些小鼠分別提供了水、1g/L的N-乙酰半胱氨酸或3.47g/L的維生素C。

從研究結(jié)果來看，N-乙酰半胱氨酸和維生素C促進(jìn)BACH1過表達(dá)腫瘤中的血管生成，而BACH1被敲除的腫瘤血管生成不受抗氧化劑的影響。

肉眼可見的血管增加

值得注意的是，BACH1過表達(dá)的腫瘤對(duì)抗血管生成療法更敏感。因此，BACH1的表達(dá)水平，或許可以用來判斷癌癥患者是否能從抗血管生成療法中獲益。

在研究的最后，Bergo團(tuán)隊(duì)探討了一個(gè)非常重要的問題：在腫瘤患者體內(nèi)，是不是存在類似的現(xiàn)象。

通過對(duì)TCGA這個(gè)大數(shù)據(jù)庫展開分析，他們發(fā)現(xiàn)，在肺癌中BACH1的表達(dá)與多種血管生成基因和糖酵解基因的表達(dá)相關(guān)；而且乳腺癌和腎癌隊(duì)列中也觀察到了類似的結(jié)果。

這意味著，BACH1促進(jìn)腫瘤中血管生成的現(xiàn)象，在腫瘤患者體內(nèi)也存在。由于三年前的研究已經(jīng)證實(shí)抗氧化劑會(huì)提升BACH1的水平，因此這也說明，抗氧化劑真有促進(jìn)腫瘤血管生成的潛力。

機(jī)制示意圖

Bergo表示，他們的這些發(fā)現(xiàn)刷新了我們對(duì)抗氧化劑的認(rèn)知，畢竟之前我們認(rèn)為抗氧化劑具有保護(hù)作用[4]?，F(xiàn)在看來，抗氧化劑會(huì)促進(jìn)血管的生成，滋養(yǎng)腫瘤，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

“不必害怕正常食物中的抗氧化物質(zhì)，但大多數(shù)人并不需要額外攝入大量的抗氧化劑?！盉ergo提醒大家[4]，“事實(shí)上，它們對(duì)癌癥患者和患癌風(fēng)險(xiǎn)較高的人來說，可能是有害的。”

參考文獻(xiàn)：

[1].Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell. 2019;178(2):316-329.e18. doi:10.1016/j.cell.2019.06.003

[2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005

[3].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;e169671. doi:10.1172/JCI169671

[4].https://news./antioxidants-stimulate-blood-flow-in-tumours

本文作者丨BioTalker