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近年來，“抗氧化”的風(fēng)刮得很大?？寡趸A、抗氧超級(jí)食物、抗氧生活方式等等，從吃的到用的層出不窮，收割了一大波消費(fèi)者。這火到不行的“抗氧化”，其實(shí)是抗氧化自由基的簡(jiǎn)稱。自由基是分子失去一定量電子后形成的原子或基團(tuán)，人體在與外界持續(xù)接觸的過程中，包括呼吸（氧化反應(yīng)）、外界污染、放射線照射等等，體內(nèi)不斷地產(chǎn)生了新的自由基。而過多自由基的產(chǎn)生，則會(huì)導(dǎo)致衰老以及多種疾病的發(fā)生，甚至被稱為“萬病之源”。正所謂“我命由我不由天”，既得知自由基是隱藏在人體內(nèi)的健康殺手，自然需要想方設(shè)法地去抵抗自由基帶來的傷害。此時(shí)，抗氧化物的作用便凸顯了出來——抗氧化物是抵抗自由基發(fā)揮作用和清除自由基的重要物質(zhì)，能中和人體內(nèi)有害自由基，從而抑制氧化應(yīng)激和炎癥發(fā)生。于是，人們便將目光投向了各種“抗氧化”食物甚至保健品，比如：維生素C片、維生素E片以及N-乙酰半胱氨酸等。但這件事兒還真沒這么簡(jiǎn)單，抗氧化物并非多多益善，還有可能“適得其反”！近日，來自卡羅林斯卡的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)充維生素C、維生素E等抗氧化物，可能會(huì)刺激肺癌腫瘤內(nèi)血管的生成，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)甚至促成轉(zhuǎn)移。該研究發(fā)表在Journal of Clinical Investigation上。 
https:///10.1172/JCI169671.早在2019年，Bergo教授及其研究團(tuán)隊(duì)在頂刊Cell上發(fā)表的研究便已給抗氧化劑“降了波溫”。當(dāng)時(shí)，研究人員在給小鼠喂食一周的維生素E或N-乙酰半胱氨酸后，觀察到一個(gè)驚人的現(xiàn)象——肺癌小鼠的淋巴轉(zhuǎn)移竟是對(duì)照組的6-7倍，且癌細(xì)胞的侵襲性更強(qiáng)。研究者發(fā)現(xiàn)，這背后的“始作俑者”是一種名為「BTB和CNC同源物1（BACH1）」的轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)體內(nèi)的活性氧水平降低時(shí)，BACH1的降解受到了抑制，該轉(zhuǎn)錄因子含量的增加能激活促轉(zhuǎn)移基因的轉(zhuǎn)錄（比如HK2和GAPDH），從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。但BACH1的厲害之處可能遠(yuǎn)不止于此。由于BACH1控制著廣泛的血管生成基因的轉(zhuǎn)錄，在服用抗氧化劑或缺氧的情況下，BACH1是否會(huì)刺激血管的生成，為腫瘤提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)甚至轉(zhuǎn)移呢？
出于對(duì)上述問題的好奇，研究者使用維生素C、維生素E和N-乙酰半胱氨酸等抗氧化物喂食患肺癌的小鼠以及植入人類癌癥細(xì)胞的小鼠，觀察整個(gè)過程中BACH1是如何促癌的。與先前研究一致，在抗氧化劑維生素C、N-乙酰半胱氨酸和維生素E的作用下，肺癌小鼠體內(nèi)的過氧化氫水平降低，而谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的比率有所增加，可見這抗氧化物的“抗氧化”效果還真不錯(cuò)。與此同時(shí)，小鼠體內(nèi)的BACH1蛋白和BACH1的mRNA水平均顯著增加。更有意思的是，研究者還觀察到抗氧化物的使用大大增加了血管生成基因的表達(dá)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）、VEGF受體和神經(jīng)纖毛蛋白（NRP1）等。
抗氧化劑能穩(wěn)定BACH1，并上調(diào)BACH1表達(dá)，從而誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌器官和腫瘤中血管生成基因的表達(dá) 那么，BACH1與血管生成之間是否存在直接的關(guān)聯(lián)呢？研究者使用CRISPR/CAS9基因編輯技術(shù)控制內(nèi)源性BACH1的表達(dá)之后發(fā)現(xiàn)，在BACH1過表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)，血管生成基因的表達(dá)也會(huì)相應(yīng)增加，同時(shí)VEGFR2和NRP2蛋白水平均升高。相反，在BACH1低表達(dá)的細(xì)胞中，血管生成基因和蛋白表達(dá)都呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。然而，當(dāng)給予這兩類細(xì)胞抗氧化劑之后，血管生成基因表達(dá)和VEGFR2蛋白水平的增加程度在BACH1過表達(dá)細(xì)胞中明顯更高。也就是說，BACH1參與了抗氧化劑介導(dǎo)的血管生成。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除BACH1后，全基因組以及血管生成和糖酵解基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的組蛋白H3K27ac水平顯著降低。因此，準(zhǔn)確來說，BACH1在血管生成和糖酵解的調(diào)控過程中充當(dāng)著轉(zhuǎn)錄激活劑的作用。
BACH1介導(dǎo)的血管生成和糖酵解基因的表達(dá)研究開展到這里，研究者聯(lián)想到另一個(gè)與BACH1功能非常相似的轉(zhuǎn)錄因子——缺氧誘導(dǎo)因子（HIF1α）。在腫瘤缺氧條件下，HIF1α的穩(wěn)定會(huì)刺激血管生成和糖酵解基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤中血管的生成。BACH1與HIF1α之間究竟有著怎樣的關(guān)聯(lián)？?jī)烧咧g存在著怎樣的影響鏈路？事實(shí)上，HIF1α與BACH1更接近于協(xié)同作用。在常氧狀態(tài)下，HIF1α能夠維持BACH1的基礎(chǔ)水平，介導(dǎo)抗氧化劑誘導(dǎo)的BACH1水平的升高；但在缺氧條件下，BACH1基因表達(dá)和蛋白水平會(huì)以HIF1α依賴性方式增加。不過，有意思的是，在沒有HIF1α的情況下，BACH1也能夠獨(dú)自發(fā)揮作用。在敲除HIF1α的細(xì)胞中，研究者觀察到BACH1過表達(dá)依然能增加多種血管生成和糖酵解基因的表達(dá)。總結(jié)為六個(gè)字“可依賴，可獨(dú)立”。BACH1是HIF1α的轉(zhuǎn)錄標(biāo)靶，能以HIF1α依賴性方式增加血管生成；但同時(shí)，BACH1還可以獨(dú)立于HIF1α調(diào)控糖酵解和血管生成相關(guān)基因的表達(dá)。
上述研究更多地聚焦于BACH1的作用機(jī)制。而最后一步中，研究者確認(rèn)了該轉(zhuǎn)錄因子對(duì)腫瘤內(nèi)血管生成的影響。結(jié)果很明顯，在抗氧化劑維生素C和N-乙酰半胱氨酸的使用下，小鼠模型中腫瘤內(nèi)血管數(shù)量明顯增加。而敲除BACH1，則會(huì)消除這種效應(yīng)。癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)分析顯示，在人群隊(duì)列中同樣存在著類似現(xiàn)象，即肺癌中BACH1的表達(dá)與多種血管生成基因和糖酵解基因的表達(dá)相關(guān)，乳腺癌和腎癌隊(duì)列中也觀察到類似結(jié)果。這意味著，抗氧化劑會(huì)提升人體中BACH1的水平，而BACH1促腫瘤中血管生成又存在于人類癌癥患者中。因此，維生素C、維生素E等抗氧化劑確實(shí)具有促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成的作用，恐為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移鋪路。
綜上所述，BACH1是一種對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子，能控制腫瘤血管生成并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。而服用抗氧化劑維生素C或維生素E，將穩(wěn)定體內(nèi)的BACH1水平，從而加速肺部腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。正如研究者強(qiáng)調(diào)的那樣，其實(shí)大多數(shù)人不需要額外補(bǔ)充抗氧化劑，過量的補(bǔ)充反而會(huì)對(duì)癌癥患者以及高危人群有害?！暗参阈钃?dān)心食物中的抗氧化成分，保證健康飲食即可。”小編提醒大家：平日生活中，補(bǔ)充“抗氧化物”最好的方式便是健康飲食，比如多吃新鮮蔬果等。但抗氧化物并非多多益善，在沒有醫(yī)囑的情況下擅自補(bǔ)充維生素C或維生素E，可就有些“畫蛇添足”啦。 [1]Wang T, Dong Y, Huang Z, Zhang G, Zhao Y, Yao H, Hu J, Tüksammel E, Cai H, Liang N, Xu X, Yang X, Schmidt S, Qiao X, Schlisio S, Str?mblad S, Qian H, Jiang C, Treuter E, Bergo MO. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023 Aug 31:e169671. doi: 10.1172/JCI169671. Epub ahead of print. PMID: 37651203.[2]https://news./antioxidants-stimulate-blood-flow-in-tumours
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