據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2022年全球約2.54億人患有乙型肝炎（以下簡稱乙肝），每年新增感染病例約120萬例。HBV母嬰傳播是乙肝新發(fā)感染的主要來源，全球90%的HBV感染是由于母嬰傳播，主要發(fā)生在HBV患病率高且資源有限的國家。2022年，全球5歲及以下兒童乙肝表面抗原（HBsAg）流行率約為0.7%，相當(dāng)于560萬名兒童感染HBV。若嬰幼兒感染HBV，發(fā)展成慢性乙肝的風(fēng)險高達(dá)約95%，而成人感染HBV導(dǎo)致慢性乙肝的病例不到5%。因此，消除HBV母嬰傳播成為全球乙肝防控策略中的重中之重。近年來，全球在消除HBV母嬰傳播方面取得了顯著進(jìn)展，但同時也面臨諸多挑戰(zhàn)。 

1全球HBV母嬰傳播流行與進(jìn)展

1.1   HBV感染在孕產(chǎn)婦和兒童中的流行現(xiàn)狀

全球范圍內(nèi)，不同國家和地區(qū)的孕產(chǎn)婦與兒童HBV感染情況各異，其中一些地區(qū)的HBsAg流行率較高。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，喀麥隆孕產(chǎn)婦的HBsAg流行率高達(dá)7.85%，埃塞俄比亞孕產(chǎn)婦的HBsAg流行率則為6.1%。2013—2020年中國大陸孕產(chǎn)婦的HBsAg總體流行率為6.27%（95%CI：6.26%～6.28%），這意味著每年平均約有90萬HBsAg陽性孕產(chǎn)婦分娩。在加納，孕產(chǎn)婦血清HBsAg粗流行率為6.14%（95%CI：5.97%～6.31%），5歲以下兒童的HBsAg流行率為1.87%（95%CI：1.07%～3.27%）。柬埔寨的篩查數(shù)據(jù)也顯示，孕產(chǎn)婦HBsAg流行率為4.28%，母嬰傳播率為2.86%。值得注意的是，泰國孕產(chǎn)婦的HBV感染率從2003年的6.11%顯著下降到2022年的3.15%。而在英格蘭，僅有0.4%的孕產(chǎn)婦患有乙肝。 

1.2   國際消除HBV母嬰傳播的策略

國際組織在消除HBV母嬰傳播方面展現(xiàn)出高度的重視和堅定的努力。2017年，泛美衛(wèi)生組織發(fā)布了《EMTCT plus：消除艾滋病、梅毒、乙肝和美洲錐蟲病母嬰傳播框架》。隨后，西太平洋區(qū)域委員會于2018年也發(fā)布了《亞洲及太平洋地區(qū)消除艾滋病、乙肝和梅毒母嬰傳播區(qū)域框架（2018—2030年）》。2020年，WHO推出了第一版《預(yù)防HBV母嬰傳播：孕期抗病毒預(yù)防指南》。至2021年，《關(guān)于認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和程序的全球指南：消除艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播》問世，標(biāo)志著艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播的消除已成為針對這些疾病的關(guān)鍵共同干預(yù)措施。早在2010年，中國就在全球率先提出整合的預(yù)防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播策略，2015年實現(xiàn)了全國全覆蓋的服務(wù)。2019年，蒙古國將HBV納入國家母嬰傳播指導(dǎo)方針中。柬埔寨和越南已制定了消除艾滋病、梅毒和有關(guān)感染的國家行動計劃，菲律賓和巴布亞新幾內(nèi)亞正在制定國家框架。然而，截止2024年7月，仍有一些國家尚未制定孕產(chǎn)婦乙肝篩查策略，如玻利維亞、尼日爾、博茨瓦納、莫桑比克、斯里蘭卡、緬甸等國家。 

目前，國際社會普遍認(rèn)為，對初次接受孕產(chǎn)期保健的孕產(chǎn)婦進(jìn)行HBV感染血清學(xué)標(biāo)志物檢測，HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進(jìn)行HBV DNA定量檢測，根據(jù)孕產(chǎn)婦情況進(jìn)行抗病毒治療；以及對HBsAg陽性孕產(chǎn)婦所生兒童接種乙肝疫苗（HepB）和注射乙肝免疫球蛋白（HBIG），在接種最后一劑次HepB后進(jìn)行血清學(xué)檢測（PVST）及隨訪，可有效預(yù)防HBV母嬰傳播。 

1.3   消除HBV母嬰傳播效果情況

1.3.1   孕產(chǎn)婦乙肝檢測情況

據(jù)報告，全球有89.8%（106/118）的國家制定了孕產(chǎn)婦HBV篩查策略，55個國家在產(chǎn)前保健機(jī)構(gòu)開展了孕產(chǎn)婦HBsAg檢測，35個國家對HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進(jìn)行了HBeAg或HBV DNA檢測。這表明，大部分國家已經(jīng)認(rèn)識到孕產(chǎn)婦乙肝檢測的重要性，并將其納入到國家公共衛(wèi)生政策之中，以進(jìn)一步減少乙肝母嬰傳播的風(fēng)險，保護(hù)母嬰健康。但在實際執(zhí)行層面，尤其是產(chǎn)前保健環(huán)節(jié)，仍有很大的提升空間。例如，目前尼日利亞孕產(chǎn)婦產(chǎn)前HBV篩查覆蓋率僅為7.2%（20萬/280萬）。 

1.3.2   HepB和HBIG的應(yīng)用情況

WHO推薦對HBV感染孕產(chǎn)婦所生嬰兒進(jìn)行至少3劑HepB普遍接種，并強(qiáng)調(diào)及時接種出生劑量乙肝疫苗（HepB-BD），即在出生后盡快（最好24 h內(nèi)）接種。研究表明，完成HepB接種可為超過95%的兒童提供免疫保護(hù)和預(yù)防感染，與單獨接種HepB相比，嬰兒聯(lián)合接種HepB和HBIG可顯著降低傳播風(fēng)險，風(fēng)險比為0.52（95%CI：0.30～0.91）。主、被動聯(lián)合免疫（及時接種HepB和HBIG）阻斷HBV母嬰傳播成功率（97.16%）顯著高于單純用HepB阻斷的成功率（93.01%）。此外，預(yù)防效果與HBIG劑量無相關(guān)性，聯(lián)合應(yīng)用HepB和單劑量100 IU HBIG可達(dá)到理想的預(yù)防母嬰傳播效果。 

2018年全球第3劑HepB接種覆蓋率為84%，HepB-BD接種覆蓋率為42%，但非洲地區(qū)僅為4%。2022年，全球45%的新生兒在24 h內(nèi)接種了HepB-BD，非洲地區(qū)的接種率僅為18%，而西太平洋地區(qū)則達(dá)到了80%。研究者根據(jù)模型預(yù)測，2022年全球有85%的嬰兒在1歲完成了3劑HepB的接種，14%的嬰兒在接種3劑疫苗的同時接種了HBIG。整體來看，全球HepB-BD接種覆蓋率有所提高，但不同地區(qū)之間存在顯著差異。 

1.3.3   抗病毒藥物的應(yīng)用

據(jù)估計全球約3%高HBV病毒載量的母親接受了抗病毒治療，對HBV感染孕產(chǎn)婦進(jìn)行藥物干預(yù)可以顯著減少HBV母嬰傳播。用藥組HBV感染孕產(chǎn)婦所生嬰兒在7月齡時檢測到的HBsAg、HBeAg及HBV DNA均為陰性；相比之下，未接受藥物干預(yù)的孕產(chǎn)婦所生嬰兒在7月齡時的HBsAg、HBeAg及HBV DNA的流行率均較高，HBV母嬰傳播率高達(dá)20%。 

替諾福韋（TDF）和替比夫定（LdT）都是預(yù)防HBV母嬰傳播的有效藥物，但產(chǎn)前暴露于LdT可能會影響嬰兒的神經(jīng)發(fā)育，而TDF在降低病毒載量和可能的肝臟安全性方面具有優(yōu)勢，且嬰兒體質(zhì)量、身高和頭圍均符合國家身體發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)。因此，WHO為進(jìn)一步減少母嬰傳播，推薦對于HBV DNA≥2×10⁵ IU/mL或HBeAg陽性的孕產(chǎn)婦從孕中期開始服用抗病毒藥物治療，可以提高母嬰阻斷效果。我國最新乙肝防治指南則推薦HBV DNA≥2×10⁵ IU/mL的孕婦在孕24～28周啟動抗病毒治療以阻斷母嬰傳播，孕產(chǎn)婦于分娩當(dāng)日或分娩后停藥均不會明顯增加產(chǎn)后肝功能異常的風(fēng)險。 

1.3.4   PVST情況

WHO建議嬰兒完成PVST，用于確定疫苗接種效果、嬰兒HBV暴露情況。在中國某些地區(qū)，嬰兒完成PVST的比例并不理想，約有20%（994/4 988）的嬰兒未能完成這一檢測，其完成率受到多種因素的影響，包括父母的態(tài)度和選擇、技術(shù)操作問題及嬰兒的流動性等。 

1.3.5   消除HBV母嬰傳播效果情況

據(jù)估計，2022年全球5歲及以下兒童HBsAg流行率約為0.7%，而2020年的流行率為0.94%，說明全球乙肝控制工作已取得實質(zhì)性進(jìn)展。中國自2010年在全球率先提出整合的預(yù)防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播策略，在各級政府和專業(yè)機(jī)構(gòu)的高度重視與共同努力下，預(yù)防HBV母嬰傳播工作取得了顯著成就，2014年血清學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，5歲以下兒童HBsAg流行率已降至0.32%。另外，以國家綜合預(yù)防母嬰傳播項目為基礎(chǔ)的全國多中心真實世界實施研究——“SHIELD”項目顯示，中國總體HBV母嬰傳播率為0.23%（39/16 908，95%CI：0.16%～0.32%）。 

1.4   我國預(yù)防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播項目進(jìn)展

2010年，我國將預(yù)防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播納入國家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項目，2015年擴(kuò)展到全國。為孕產(chǎn)婦免費提供艾滋病、梅毒和乙肝篩查，近5年來孕產(chǎn)婦艾滋病、梅毒和乙肝檢測率均在95%以上；同時我國免費為發(fā)現(xiàn)的感染孕產(chǎn)婦及所生兒童提供預(yù)防母嬰傳播綜合干預(yù)服務(wù)，在2017年，幾乎所有（99.7%）HBV感染孕產(chǎn)婦所生嬰兒在出生時接種了HepB-BD和HBIG。國家衛(wèi)健委印發(fā)了《消除艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播行動計劃（2022—2025年）》，拉開了我國從預(yù)防母嬰傳播到消除母嬰傳播的序幕。為此，國家衛(wèi)健委成立了消除母嬰傳播評估專家組，舉辦了消除母嬰傳播培訓(xùn)班及工作推進(jìn)會，并開發(fā)制作標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)課程、開展消除母嬰傳播現(xiàn)場評估。2023年，北京、江蘇、湖南、廣東、云南五?。ㄊ校┮淹ㄟ^國家級消除評估認(rèn)證，接下來我國將進(jìn)一步加快和擴(kuò)大消除及認(rèn)證工作，爭取早日通過WHO消除艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播的認(rèn)證。 

2消除HBV母嬰傳播的認(rèn)證與挑戰(zhàn)

WHO于2021年提出消除HBV母嬰傳播的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，將HBV降低到一個不再構(gòu)成公共衛(wèi)生問題的較低程度，明確了消除HBV母嬰傳播的結(jié)果指標(biāo)和過程指標(biāo)：5歲及以下兒童HBsAg流行率≤0.1%或HBV母嬰傳播率≤2%（及時接種HepB-BD的國家），HepB第3劑接種率≥90%，HepB-BD接種率≥90%，若是還未實現(xiàn)全面及時接種HepB-BD的國家，除滿足第3劑HepB和HepB-BD接種率≥90%外，還需HBsAg檢測覆蓋率≥90%，符合條件的HBsAg陽性孕產(chǎn)婦接受抗病毒治療率≥90%。到目前為止，通過WHO認(rèn)證的消除艾滋病和/或梅毒的國家/地區(qū)有19個，另外，非洲納米比亞正處于消除HIV和HBV母嬰傳播進(jìn)程中，博茨瓦納則處于消除HBV母嬰傳播進(jìn)程中，目前還沒有國家/地區(qū)通過WHO消除HBV母嬰傳播的認(rèn)證。 

由于消除HBV母嬰傳播涉及從孕期檢測、用藥到分娩及產(chǎn)后免疫接種、血清學(xué)檢測等多個環(huán)節(jié)管理，數(shù)量龐大的目標(biāo)人群將會對精細(xì)化管理及防控措施的落實帶來諸多挑戰(zhàn)。據(jù)估計，2023年仍有41個國家未達(dá)到此前制定的2020年目標(biāo)——5歲及以下兒童HBsAg流行率≤1%。 

2.1   地區(qū)差異顯著

全球各地區(qū)HBV流行情況不同，在預(yù)防和控制HBV母嬰傳播方面仍面臨著不同的挑戰(zhàn)和機(jī)遇，部分地區(qū)HepB、HepB-BD接種覆蓋率低，疫苗甚至不可及，部分地區(qū)TDF價格較高，致使需治療的孕產(chǎn)婦無法獲得TDF治療。如果不能保障充足的資源條件支持，那么孕產(chǎn)婦及嬰兒無法持續(xù)獲得及時的消除HBV母嬰傳播服務(wù)。 

2.1.1   各地HBV流行情況、疫苗覆蓋情況不同

非洲地區(qū)HBV感染流行率高，但育齡婦女中HBeAg流行率低于東南亞地區(qū)，嬰兒疫苗接種覆蓋率不理想，HepB-BD覆蓋率低，體外診斷基礎(chǔ)設(shè)施和HBIG等供應(yīng)有限。美洲地區(qū)HBV感染流行率較低，但在土著居民中流行率較高；盡管大部分國家和地區(qū)已進(jìn)行HepB-BD接種，但仍需積累圍產(chǎn)期預(yù)防的經(jīng)驗。東地中海地區(qū)HBV感染處于中等流行程度，孕產(chǎn)婦HBeAg感染率較低，第3劑HepB接種率較高，但HepB-BD接種率較低。歐洲地區(qū)大多數(shù)國家的HBV感染流行程度處于中低水平，但在南高加索、中亞、東歐和中歐地區(qū)的部分國家HBV感染率較高，部分國家未實施HepB免疫接種。 

東南亞地區(qū)各國HBV感染流行情況各不相同，一些國家流行率中等或低，而有些國家流行率較高，土著居民的HBV感染率也較高；盡管第3劑HepB覆蓋率較高，但HepB-BD覆蓋率處于中等水平，且部分HBsAg低流行率國家沒有及時接種HepB-BD的免疫計劃。西太平洋地區(qū)慢性HBV感染率較高，但一些國家已實現(xiàn)了低HBsAg流行率的目標(biāo)；HepB-BD和第3劑HepB的覆蓋率總體較高，研究表明，1992—2019年，中國實施的HepB免疫及母嬰阻斷策略有效保護(hù)了約5 000萬人免于慢性HBV感染，并顯著減少早死病例。但西太平洋地區(qū)一些國家在實現(xiàn)高覆蓋率方面仍面臨挑戰(zhàn)，且由于人口眾多，母嬰傳播感染仍占圍產(chǎn)期感染的很大一部分。各國需要不斷加強(qiáng)疫苗接種工作，提高醫(yī)療資源的可及性，并加強(qiáng)圍產(chǎn)期預(yù)防經(jīng)驗的積累和實踐。 

2.1.2   各地TDF價格不同

在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，如果HBIG難以獲取或價格高昂，除了及時為新生兒接種HepB外，使用TDF預(yù)防治療，也能降低母嬰傳播的風(fēng)險，從而減少健康不公平現(xiàn)象。在2023年，大多數(shù)病毒性肝炎防治國家已將TDF納入其國家病毒性肝炎治療指南和基本藥物清單；然而，在初級衛(wèi)生保健中能使用TDF的國家卻只有45%，也就意味著半數(shù)以上國家符合治療條件的孕產(chǎn)婦不能得到及時的抗病毒治療。此外，全球TDF基準(zhǔn)價格為每月2.4美元，但在26個國家中，只有7個國家的價格達(dá)到或低于基準(zhǔn)價格。各國報告的每月治療最低價格從中國和印度的30片1.22美元到俄羅斯的30片34.20美元不等。這種較大的價格差異可能導(dǎo)致一些國家的孕產(chǎn)婦由于藥品價格過高而無法獲得必要的TDF治療。 

2.2   服務(wù)利用障礙

當(dāng)前感染孕產(chǎn)婦及暴露兒童的隨訪管理存在薄弱點，拒絕隨訪和失訪人員仍占據(jù)一定比例；在某些HBV感染流行地區(qū)，預(yù)防HBV母嬰傳播措施利用不足，存在5%～10%的病例免疫預(yù)防失敗，是消除HBV母嬰傳播的障礙之一。這表明感染孕產(chǎn)婦對隨訪的重要性認(rèn)識不足，需要加強(qiáng)消除母嬰傳播措施的推廣和落實。另外，女性受教育程度與持續(xù)接受醫(yī)療服務(wù)有關(guān)，一些育齡婦女和/或乙肝孕產(chǎn)婦對乙肝相關(guān)知識了解有限，致使其不能及時就醫(yī)、接受相關(guān)檢測和抗病毒治療。部分地區(qū)在疾病防治宣傳教育、感染孕產(chǎn)婦的干預(yù)服務(wù)、健康管理關(guān)懷救助等方面的工作難以真正做到高質(zhì)量服務(wù)。在感染率比較低的地區(qū)，由于需要進(jìn)行大量的檢測，只發(fā)現(xiàn)極少數(shù)是陽性病例，所以維持高質(zhì)量服務(wù)存在挑戰(zhàn)，尤其涉及到實驗室檢測等方面。 

2.3   檢測能力不足

在對HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進(jìn)行HBV DNA檢測以確定其是否符合抗病毒治療存在較大挑戰(zhàn)，尤其是在撒哈拉以南非洲地區(qū)，對陽性孕產(chǎn)婦提供HBV DNA檢測能力有限。為此，有研究評估了HBeAg檢測在識別高HBV DNA（≥2×10⁵ IU/mL）孕產(chǎn)婦中的性能，結(jié)果顯示，HBeAg識別高HBV DNA水平的總體靈敏度和特異度分別為88.2%和92.6%。這意味著HBeAg檢測能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測哪些孕產(chǎn)婦具有較高的HBV DNA水平，從而識別高暴露孕產(chǎn)婦。在資源受限的情況下，建議將HBeAg檢測作為HBV DNA檢測的替代方法，以確定抗病毒預(yù)防資格。如果無法進(jìn)行HBV DNA檢測，2024年WHO指南提供了一種選擇，即對所有HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進(jìn)行抗病毒預(yù)防。 

研究發(fā)現(xiàn)基層助產(chǎn)機(jī)構(gòu)對乙肝的檢測能力、檢測結(jié)果解讀、檢測效率參差不齊，檢測試劑供應(yīng)、儲備和運送等環(huán)節(jié)缺少規(guī)范與保障，部分基層助產(chǎn)機(jī)構(gòu)檢測服務(wù)流程與孕產(chǎn)婦檢測要求的“準(zhǔn)確、便捷、快速”不匹配。2015年，全球HIV感染者中的HBV感染率估計為7.6%，270萬人同時感染HBV和HIV。這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了提升檢測能力、加強(qiáng)檢測和監(jiān)測體系的重要性，以便更有效地應(yīng)對包括乙肝在內(nèi)的多重感染挑戰(zhàn)。 

2.4   難以實現(xiàn)消除的目標(biāo)值

對于HBV流行率較高的國家可能難以實現(xiàn)消除認(rèn)證的目標(biāo)值，顯然，即便其在預(yù)防HBV母嬰傳播方面取得了較大進(jìn)展，但是實現(xiàn)消除的目標(biāo)值還需要一定時間。另一方面，全國范圍內(nèi)5歲及以下兒童HBsAg流行率的流行病學(xué)調(diào)查由于人群龐大、資源有限等原因難以落實，即使WHO指出年齡可以放寬限制。WHO在2021年6月—2022年5月期間，對部分國家開展了消除認(rèn)證的試點工作。雖然格魯吉亞、盧旺達(dá)和泰國3個國家在2022年已實現(xiàn)5歲及以下兒童HBsAg流行率≤0.1%這一標(biāo)，但該指標(biāo)的調(diào)查人群年齡不一致。具體而言，盧旺達(dá)是在10～14歲兒童中進(jìn)行，格魯吉亞則調(diào)查了5～17歲兒童，泰國是在2014年對6個月～5歲的兒童進(jìn)行了HBV血清調(diào)查，作為國家擴(kuò)大免疫方案成功的證據(jù)之一。此外，通過全國調(diào)查來衡量5歲及以下兒童HBsAg流行率這一影響指標(biāo)的成本可能會阻礙監(jiān)測和實現(xiàn)消除HBV母嬰傳播的進(jìn)展。 

為此，WHO提出了“消除路徑”（PTE）計劃，適用于盡管取得顯著進(jìn)展但仍無法達(dá)到消除目標(biāo)值的高負(fù)擔(dān)國家，這些國家5歲及以下兒童HBsAg流行率≥1%或普通人群感染率超過5%。對于HBV負(fù)擔(dān)較重國家，PTE計劃認(rèn)可其實施HepB接種干預(yù)措施方面所取得的重大成就，同時也肯定了這些國家在產(chǎn)前HBV檢測及對符合條件的孕產(chǎn)婦進(jìn)行抗病毒預(yù)防方面所取得的一定進(jìn)展。PTE的每一級都代表著消除進(jìn)展的一個里程碑，而消除認(rèn)證是最終目標(biāo)。 

3小結(jié)

在全球消除HBV母嬰傳播的征途中，各國制定并采取了相應(yīng)針對性的策略和措施，切實維護(hù)母嬰安全、促進(jìn)母嬰健康，極大地推動了消除HBV母嬰傳播目標(biāo)的實現(xiàn)。然而，在取得這些成就的同時，也面臨著上述諸多挑戰(zhàn)，全球消除HBV母嬰傳播的道路仍然漫長且充滿艱辛。展望未來，需要繼續(xù)加強(qiáng)國際合作，共同應(yīng)對這些挑戰(zhàn)。通過加強(qiáng)政策制定與實施、優(yōu)化資源配置、提高檢測能力、提高公眾認(rèn)知與消除歧視、消除服務(wù)利用障礙、加大科研投入與成果轉(zhuǎn)化以及加強(qiáng)國際合作與交流，對疾病負(fù)擔(dān)較重、服務(wù)覆蓋面和質(zhì)量存在較大差距的地方開展精準(zhǔn)防控，有望在未來實現(xiàn)消除HBV母嬰傳播的目標(biāo)。