本文為第二部分第27篇（二、27），全文目錄在文末。這是汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實驗教學(xué)中心，病理學(xué)系，分子病理學(xué)實驗室，細(xì)胞生物學(xué)與遺傳學(xué)系等中國學(xué)者發(fā)表在Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(23), 16882的一篇綜述文章。 親小人，遠(yuǎn)賢臣，此后漢所以傾頹焉。親賢臣，遠(yuǎn)小人，此先漢所以興隆也。 TGF-β在生殖與生殖功能和內(nèi)分泌，妊娠胚胎植入及妊娠維持，免疫耐受等，以及妊娠病理及并發(fā)癥等均具有密切關(guān)系（ TGFβ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)參與許多基本生殖事件（i） 卵泡發(fā)生。（ii） 排卵。（iii） 母胚胎通訊。（iv） 胚胎發(fā)育。（v）生殖道形態(tài)發(fā)生和功能。vi）蛻膜化）。TGF-β超家族相關(guān)信號通路與病理生理機制是最廣泛，最重要的生殖和妊娠相關(guān)基礎(chǔ)因子之一。然而能夠理解這些機制的臨床醫(yī)生可能鳳毛麟角。臨床認(rèn)知和專業(yè)水平，學(xué)術(shù)能力提升的基礎(chǔ)。同時也反映了普遍的學(xué)術(shù)、醫(yī)療和專業(yè)層次。 摘要 轉(zhuǎn)化生長因子 β （TGF-β） 是一種多功能細(xì)胞因子，是與妊娠密切相關(guān)的最重要的炎性細(xì)胞因子之一。它在懷孕期間的激素分泌、胎盤發(fā)育和胚胎生長中起著重要作用。TGF-β 與胚胎植入有關(guān)，并抑制上皮外滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲。它還通過調(diào)節(jié)胎盤中免疫調(diào)節(jié)因子的分泌模式來調(diào)節(jié)母胎相互作用，從而影響母親的免疫細(xì)胞。TGF-β 家族通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)來調(diào)節(jié)神經(jīng)、呼吸和心血管系統(tǒng)的發(fā)育。此外，TGF-β 與各種妊娠并發(fā)癥有關(guān)。TGF-β 水平升高可誘發(fā)子癇前期和妊娠期糖尿病的發(fā)生，而降低可因免疫耐受環(huán)境的干擾導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。本文重點綜述了 TGF-β 在胚胎植入和發(fā)育中的作用，為臨床預(yù)防和治療妊娠并發(fā)癥提供了新的見解。關(guān)鍵詞： TGF-β；妊娠；免疫學(xué)轉(zhuǎn)化生長因子 β （TGF-β） 是一種多功能細(xì)胞因子，對細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡等多種生物過程至關(guān)重要。TGF-β包括 TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3。TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可分為兩個主要通路：經(jīng)典 Smad 依賴性通路和非經(jīng)典 Smad 非依賴性通路（圖 1）。經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本框架是高度保守的。配體，包括 TGF-β、激活素、抑制素、結(jié)節(jié)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （BMP），與細(xì)胞表面的跨膜受體 I 型和 II 型復(fù)合物相互作用。這種相互作用導(dǎo)致 I 型受體的 GS 結(jié)構(gòu)域（富含甘氨酸和絲氨酸殘基）通過組成型活性的 II 型受體激酶磷酸化。磷酸化后，GS 結(jié)構(gòu)域募集受體調(diào)節(jié)的 SMAD （R-SMAD），隨后與共同介質(zhì) SMAD4 形成復(fù)合物。一旦被激活，SMAD 復(fù)合物就會轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核并與靶基因啟動子區(qū)的位點特異性識別序列結(jié)合，直接調(diào)節(jié)它們的陽性和陰性轉(zhuǎn)錄，并參與 DNA 結(jié)合輔因子，如 p300 和 CREB 結(jié)合蛋白 （CBP）。 圖 1.Smad 依賴性途徑和 Smad 非依賴性途徑。TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的傳統(tǒng)通路是 Smad 依賴性通路。當(dāng) TGF-β 與受體結(jié)合時，它會誘導(dǎo) Smad2/3 復(fù)合物的磷酸化 （p），該復(fù)合物依次與 Smad4 和輔因子形成復(fù)合物以介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)。另一種途徑是細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK） 絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 途徑。受體結(jié)合后，磷酸化的 SchA 募集 Grb2/Sos，導(dǎo)致 Erk1/2 通過 Ras、Raf 和 MEK1/2 級聯(lián)反應(yīng)激活。最后，Erk1/2 調(diào)節(jié) Snail 的表達(dá)，而 Snail 又與鈣粘蛋白啟動子結(jié)合并抑制其功能。P，磷酸化。 細(xì)胞中 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的多樣性不僅取決于各種配體、受體、SMAD 介質(zhì)或 SMAD 相互作用蛋白，還取決于 TGF-β 激活其他信號通路的能力。在 TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的非經(jīng)典途徑中，TGF-β 受體復(fù)合物通過其他因子傳遞信號，例如 TRAF4 或 TRAF6、TAK1、p38 MAPK、RHO、PI3K-AKT、ERK、JNK 或 NF-κB。這種替代信號級聯(lián)間接操縱許多細(xì)胞過程，如細(xì)胞凋亡、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞遷移、增殖和分化，以及細(xì)胞外基質(zhì)形成。 除了經(jīng)典和非經(jīng)典途徑外，TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)還受其他途徑的影響，如 WNT、Hippo、Notch、干擾素、TNF 和 RAS 途徑。 TGF-β1 具有多種治療作用，是一種細(xì)胞因子，在三種 TGF-β 中表達(dá)最普遍和最多樣化，并已得到廣泛研究。它對于維持免疫穩(wěn)態(tài)、維持免疫細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化和促進(jìn)胚胎生長至關(guān)重要。細(xì)胞和組織發(fā)育、血管生成、傷口愈合和免疫穩(wěn)態(tài)等基本過程都受 TGF-β1 調(diào)節(jié)。通過不同轉(zhuǎn)錄因子或調(diào)節(jié)因子的協(xié)作，TGF-β1 與 TGF-β 受體結(jié)合后發(fā)生進(jìn)一步的調(diào)節(jié)層，確保 TGF-β1 信號在特定生物學(xué)環(huán)境中的特異性。這些錯綜復(fù)雜的配位使 TGF-β1 能夠在保持高特異性的同時發(fā)揮多效性作用。 TGF-β 在懷孕中也起著關(guān)鍵作用。近年來，人們對 TGF-β 與懷孕之間的關(guān)系越來越感興趣。TGF-β 參與妊娠的機制是當(dāng)前生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點和難點之一。目前，關(guān)于 TGF-β 在妊娠中的作用的研究主要集中在其參與胚胎植入、免疫耐受調(diào)節(jié)、胎盤發(fā)育及其與各種妊娠并發(fā)癥的相關(guān)性。 懷孕是一個高度復(fù)雜的過程，涉及母親和胎兒的一系列生理變化。大量研究表明，TGF-β 在調(diào)節(jié)這些生理變化中起著至關(guān)重要的作用，包括胚胎著床、滋養(yǎng)層侵襲、胎盤發(fā)育和胎兒生長等關(guān)鍵事件。正常妊娠的發(fā)生和維持在很大程度上是由于滋養(yǎng)層細(xì)胞的精心策劃的侵襲、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的精確協(xié)調(diào)以及滋養(yǎng)層細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用。TGF-β1 廣泛參與免疫細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，并在胎兒-母體免疫耐受中起著不可或缺的作用。植入是懷孕的關(guān)鍵階段，是一個復(fù)雜且微妙調(diào)節(jié)的過程，需要分子和細(xì)胞過程，最終導(dǎo)致子宮發(fā)育并區(qū)分自身、囊胚粘附、侵襲和胎盤產(chǎn)生。此外，TGF-β 信號傳導(dǎo)的中斷與各種妊娠并發(fā)癥有關(guān)，包括先兆子癇、早產(chǎn)和宮內(nèi)生長受限 （IUGR）。 因此，了解 TGF β 與妊娠之間的關(guān)系對于基礎(chǔ)和臨床研究都具有重要意義。從基礎(chǔ)研究的角度來看，探索 TGF-β 在妊娠中的作用可以幫助我們闡明正常和病理妊娠的分子機制。從臨床角度來看，靶向 TGF β信號通路可能為預(yù)防和治療妊娠相關(guān)并發(fā)癥提供新的治療方法。研究 TGF-β 與妊娠的關(guān)系具有重要的理論意義和實際效用。了解妊娠期各種生理過程的調(diào)控機制，預(yù)防妊娠相關(guān)并發(fā)癥，開發(fā)新的治療方法有助于。 2. TGF-β 對懷孕的影響TGF-β 主要位于妊娠期間絨毛合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。在懷孕早期，它存在于絨毛核心和蛻膜組織的細(xì)胞外基質(zhì) （ECM） 中。在懷孕后期，它出現(xiàn)在細(xì)胞滋養(yǎng)層殼和蛻膜細(xì)胞中。同時，ECM 中 TGF-β 的濃度下降。 2.1. 著床和胎盤2.1.1. 植入胚胎植入可分為三個階段，包括 （1） 識別接受性子宮內(nèi)膜;（2） 植入前在接受子宮內(nèi)膜上疊加囊胚特異性信號；最終，（3） 發(fā)育中的胚胎和滋養(yǎng)層侵襲突破，導(dǎo)致胎盤生長和蛻膜化。妊娠期 TGF-β 的主要作用包括調(diào)節(jié)蛻膜化細(xì)胞的凋亡。 關(guān)于 TGF-β 對蛻膜化的影響，研究主要集中在 TGF-β1 亞型上。然而，TGF-β1 在此過程中的作用仍然存在爭議。一些研究表明，TGF-β1 促進(jìn)蛻膜化。相反，其他研究表明，當(dāng)人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞 （ESC） 暴露于 TGF-β1 時，它們的 PRL、IGFBP-1 和組織因子 （TF） 表達(dá)水平降低。這表明 TGF-β1 可能通過 Smad 依賴性和 Smad 非依賴性途徑抑制蛻膜化。此外，TGF-β1 已被證明通過 Smad 依賴性和 Smad 非依賴性途徑抑制成熟 ESC 中孕激素受體 （PR） 和 Dickkopf-1 （DKK，WNT 抑制劑） 的表達(dá)，這可能為蛻膜化提供額外的途徑。 細(xì)胞凋亡在胚胎植入過程中起著至關(guān)重要的作用。在胚胎著床部位，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞凋亡形態(tài)特征。有證據(jù)表明，TGF-β 可能通過與 PI3K/Akt 存活途徑相互作用并降低 XIAP（細(xì)胞凋亡蛋白的 X 連鎖抑制劑）的表達(dá)來觸發(fā)細(xì)胞凋亡。在植入過程中，增殖與細(xì)胞凋亡同時發(fā)生。大量研究表明，TGF-β 可促進(jìn)腫瘤生長物中子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，這與正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞具有相似的機制。 在 Zeinab 及其同事的研究中研究了同時促進(jìn)細(xì)胞凋亡和增殖的雙重作用。TGF-β 雙重作用的潛在機制包括三個關(guān)鍵因素：（1） 不同亞型水平的變化，例如 TGF-β1/2，它們傾向于誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜和絨毛外細(xì)胞凋亡，而 TGF-β3 促進(jìn)增殖;（2） 細(xì)胞調(diào)節(jié) TGF-β 受體類型和共表達(dá)的能力，從而影響它們對 TGF-β 的反應(yīng)性;（3） 拮抗劑的存在，例如 XIAP 和 PPAR-γ，它們可以減弱 TGF-β 1/2 的凋亡誘導(dǎo)作用。 2.1.2. 胎盤在懷孕期間，胎盤發(fā)育的特征是絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)層 （EVT） 細(xì)胞侵入子宮壁和螺旋動脈。這些 EVT 細(xì)胞取代血管壁細(xì)胞，建立了一個高流量、低阻力的血管系統(tǒng)，確保胎盤的穩(wěn)定血液供應(yīng)。EVT 細(xì)胞的侵襲在胎盤形成中起著至關(guān)重要的作用。研究主要集中在 TGF-β1 及其對 EVT 侵襲的影響。已經(jīng)證明 TGF-β1 減少了對人 EVT 細(xì)胞的侵襲，TGF-β2 也觀察到類似的效果。TGF-β1 通過 ALK5 磷酸化 SMAD2/3 激活 Smad2/3 通路，進(jìn)而上調(diào) Snail 水平。然后，這些轉(zhuǎn)錄因子與血管內(nèi)皮鈣粘蛋白 （VE-cadherin） 啟動子結(jié)合，抑制其啟動子活性。然而，對比性研究結(jié)果表明，TGF-β1 誘導(dǎo)的人 EVT 細(xì)胞中的 kisspeptin 表達(dá)是 Smad 非依賴性的。TGF-β1 通過 ERK1/2 信號通路刺激 kisspeptin 表達(dá)來發(fā)揮其抑制作用。另一項研究表明，ERK1/2 通路的功能可能與 Snail 有關(guān)，這與之前的研究相矛盾（圖 1）。因此，有必要進(jìn)一步研究以闡明 Smad 非依賴性通路在 EVT 細(xì)胞侵襲中的作用。 2.2. TGF β 和免疫耐受保持健康的懷孕是一個精細(xì)調(diào)節(jié)的過程，其中胎兒-母體免疫耐受性起著非常重要的作用。免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子相互協(xié)調(diào)并發(fā)揮相應(yīng)的功能，以維持胎兒和母體的免疫耐受。 在懷孕期間，胎兒攜帶一半的父系遺傳物質(zhì)，這些物質(zhì)被認(rèn)為是母體免疫系統(tǒng)的“外來物”。因此，需要專門的保護機制來防止母體免疫攻擊并確保胎兒正常發(fā)育。這種保護機制主要依賴于胎盤屏障的功能、免疫調(diào)節(jié)因子和免疫耐受的建立。胎盤是母親和發(fā)育中的胎兒之間的重要接口，通過物理屏障防止母體免疫細(xì)胞入侵。在整個妊娠期間，胎兒和胎盤都會分泌各種特殊的免疫調(diào)節(jié)因子，如IL-10、TGF-β、孕酮和胎盤生長激素。這些因素有可能阻礙母體免疫細(xì)胞活動并降低免疫介導(dǎo)的胎兒反應(yīng)的風(fēng)險。同時，懷孕會引發(fā)女性免疫系統(tǒng)的一連串變化，包括但不限于 Treg 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞數(shù)量的增加，這促進(jìn)了母體對胎兒的免疫耐受，并最大限度地減少了其受到攻擊的脆弱性。 簡而言之，妊娠期免疫逃避機制是一個復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，可促進(jìn)胎兒在母體環(huán)境中的正常生長發(fā)育，是人類生殖的重要保障。同時，TGF-β 的作用不容忽視，因為它是參與這種保護機制各個方面的重要免疫調(diào)節(jié)劑（圖 2）。TGF-β 對于免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和免疫穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。 
圖 2.對于 Tregs，TGF-β1 可以加速初始 CD4 T 細(xì)胞向 Treg 的轉(zhuǎn)化。TGF-β1 細(xì)胞通過上調(diào)細(xì)胞周期抑制劑 p21 和 p27 以及下調(diào) CDK4 介導(dǎo)的 G1 期細(xì)胞周期停滯來抑制 Th1 細(xì)胞的增殖。TGF-β1 可促進(jìn)妊娠期 NK 細(xì)胞的生成和擴增。TGF-β1 還對 NK 細(xì)胞蛋白表達(dá)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，從而對這些細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生積極或消極影響。M2 巨噬細(xì)胞通過分泌 TGF-β1 促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、滋養(yǎng)層侵襲和遷移。Decidua G-MDSCs 在促進(jìn) CD4+CD25-T 細(xì)胞誘導(dǎo) Foxp3 中起重要作用，其作用取決于 TGFβ/β-catenin 通路。2.2.1. TGF-β 和 Treg 細(xì)胞TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對多種 T 細(xì)胞譜系的存活很重要。Treg 細(xì)胞在維持妊娠期免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用。大多數(shù) Treg 細(xì)胞起源于胸腺。TGF-β 對 CD4+ CD25+ Foxp3+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要。T 細(xì)胞 TGF-β 受體 I （TbetaRI） 的缺失會阻斷 CD4+ CD25+ Foxp3+ 胸腺細(xì)胞。TGF-β 受性激素的調(diào)節(jié)，發(fā)揮免疫抑制作用，進(jìn)而影響女性生殖道 （FRT） 中的 Treg 數(shù)量。研究表明，女性生殖道中 Treg 的數(shù)量與血清雌二醇水平之間存在密切相關(guān)性。此外，男性精液中含有高濃度的TGF-β，暴露于精液可以增強對父系同種異體抗原的耐受性，表明TGF-β參與精液的免疫抑制。2.2.2. TGF-β 和 NK 細(xì)胞在妊娠初期，NK 細(xì)胞優(yōu)先被募集到子宮內(nèi)膜中，在子宮內(nèi)膜基質(zhì)和滋養(yǎng)層細(xì)胞的趨化因子的作用下發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明，TGF-β1 對整個懷孕期間 NK 細(xì)胞的生長、成熟和活性有重大影響。首先，TGF-β1 促進(jìn)妊娠期 NK 細(xì)胞的產(chǎn)生和擴增。它通過下調(diào) NK 細(xì)胞表面的 CD16 表達(dá)來抑制 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，同時促進(jìn) NK 細(xì)胞分化為具有高 IFN-γ 產(chǎn)生和識別能力的 CD56 bright亞組。這些 CD56 bright的 NK 細(xì)胞被廣泛認(rèn)為通過保護胎兒免受潛在傷害，在妊娠早期發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，TGF-β1 對 NK 細(xì)胞蛋白表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，可對這些細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生積極或消極影響。例如，TGF-β1 和 IL-2 的聯(lián)合作用已被證明可以抑制 NK 細(xì)胞活性。TGF-β1 在調(diào)節(jié)母胎界面處 NK 細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的串?dāng)_中起著至關(guān)重要的作用，從而調(diào)節(jié)胎盤發(fā)育、胎兒生長和免疫耐受。例如，TGF-β1 促進(jìn) NK 細(xì)胞與滋養(yǎng)層細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)胎兒對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。2.2.3. TGF β 和巨噬細(xì)胞在懷孕早期，蛻膜中幾乎 20-30% 的白細(xì)胞是巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞在滋養(yǎng)層侵襲、血管重塑和免疫耐受中起著至關(guān)重要的作用。研究結(jié)果表明，TGF-β 對巨噬細(xì)胞內(nèi)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生（包括 TNF-α 和 IL-6）表現(xiàn)出有效抑制（圖 2）。TGF-β 的這種能力有助于減輕機體的炎癥反應(yīng)。在懷孕期間，胎兒和母體的代謝過程都會產(chǎn)生大量的自由基，這些自由基會對胎兒和母體細(xì)胞造成氧化損傷。這種氧化損傷會因炎癥反應(yīng)的增加而進(jìn)一步加劇。因此，TGF-β 可以通過抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子來減少炎癥反應(yīng)，從而保護胎兒和母親的健康。此外，TGF-β 促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化為 M2 巨噬細(xì)胞，M2 巨噬細(xì)胞具有抗炎、抗氧化和組織修復(fù)能力，促進(jìn)胎盤和胎兒的健康發(fā)育。研究表明，滋養(yǎng)層細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為 M2 亞型，并伴有 M2 標(biāo)志物 TGF-β 表達(dá)的增加。此外，TGF-β還增強了巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （M-CSF） mRNA 的表達(dá)，因為這有助于誘導(dǎo)胎兒發(fā)育所必需的免疫調(diào)節(jié)過程。胎盤巨噬細(xì)胞可分泌TGF-β，這可能是上述免疫調(diào)節(jié)過程中TGF-β的重要來源。2.2.4. TGF-β 和 MDSC髓系抑制細(xì)胞 （MDSC） 是髓系細(xì)胞的異質(zhì)性群體，在維持免疫耐受中起關(guān)鍵作用。蜥蜴粒細(xì)胞骨髓衍生的抑制細(xì)胞 （G-MDSC） 在促進(jìn) CD4+CD25-T 細(xì)胞誘導(dǎo) Foxp3 方面至關(guān)重要，其效果取決于 TGF-β/β-catenin 通路。研究發(fā)現(xiàn)，懷孕期間 G-MDSC 的增加會導(dǎo)致自然流產(chǎn)率降低。與自然流產(chǎn)相比，正常妊娠小鼠蛻膜 G-MDSCs 和 TGF-β 水平升高。此外，G-MDSCs誘導(dǎo)的Foxp3誘導(dǎo)可能取決于TGF-β信號通路的直接靶向。綜上所述，TGF-β 在懷孕期間通過抑制免疫細(xì)胞活性、促進(jìn)免疫耐受和維持免疫穩(wěn)態(tài)來保護胎兒發(fā)育并防止母體攻擊，從而發(fā)揮多方面的作用。3. TGF-β 和胚胎發(fā)育胚胎發(fā)育是懷孕期間胎兒分化和生長的關(guān)鍵時期。許多細(xì)胞因子參與胚胎發(fā)育過程，其中 TGF-β 與眾多器官系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （EMT） 被認(rèn)為是胚胎發(fā)育過程中的重要事件，構(gòu)成了各種器官發(fā)育的基礎(chǔ)。TGF β家族，包括 TGF-β 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （BMP），作為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （EMT） 的誘導(dǎo)劑，在胚胎發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。EMT 的特征是內(nèi)皮特征缺失，獲得間充質(zhì)、成纖維細(xì)胞或干細(xì)胞樣特征。幾種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)EMT，其中TGF-β最為顯著。TGF-β 家族通過 I 型和 II 型受體絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化下游 Smad 信號系統(tǒng)來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而控制細(xì)胞的生長和分化。同時，一些 Smad （如 smad6/7） 也可以負(fù)反饋 TGF β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Smad 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)包含多種 Smad 相互作用蛋白，這些蛋白共同驅(qū)動胚胎分化。在發(fā)育過程中，TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3 可分別存在于中胚層、早期面部間充質(zhì)、一些內(nèi)胚層、外胚層上皮、椎前組織、一些間皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中。本節(jié)將描述 TGF-β 在胚胎發(fā)育過程中神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和其他器官發(fā)育中的作用。3.1. TGF β 和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育胚胎早期發(fā)育過程中神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，大量研究表明 TGF-β 在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用。TGF-β調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的初始發(fā)育階段，包括軸突導(dǎo)向、突觸發(fā)生和其他關(guān)鍵事件。Yi 等人觀察到神經(jīng)發(fā)育過程中 TGF-β 受體在軸突中的表達(dá)，并證明當(dāng) TGF-β 受體不存在時，軸突無法形成，強調(diào)了 TGF-β 在軸突形成啟動中的重要作用。Luo 等人對沒有 TGF-β II 型受體的多巴胺能 （DA） 神經(jīng)元與正常神經(jīng)元進(jìn)行了比較研究，兩者均經(jīng)過 TGF-β1 處理。結(jié)果表明，TGF-β信號傳導(dǎo)可以促進(jìn) DA 神經(jīng)元的樹突狀生長。幾項研究表明，TGF-β 通過兩個過程促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育，一個是阻止細(xì)胞增殖，另一個是促進(jìn)神經(jīng)元分化。TGF-β1通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（Cdk）抑制劑p21和下調(diào)Cdk激活劑，結(jié)束細(xì)胞增殖并進(jìn)入分化，阻止細(xì)胞從G1期過渡到S期。神經(jīng)元分化的核心機制取決于經(jīng)典的 Smad 通路進(jìn)行細(xì)胞調(diào)節(jié)。3.2. TGF β 和呼吸系統(tǒng)的發(fā)育研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/2/3 在呼吸系統(tǒng)中具有不同的表達(dá)模式。TGF-β1 主要在支氣管中胚層中表達(dá)。TGF-β2 僅在內(nèi)胚層細(xì)支氣管上皮細(xì)胞中表達(dá)，在發(fā)育后期觀察到表達(dá)增加。TGF-β3 在不同時間點表現(xiàn)出不同的空間分布：胚胎第 12.5 天 （E12.5），主要在氣管間充質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)；在 E14.5 上，它主要在生長的細(xì)支氣管的內(nèi)胚層上皮細(xì)胞中表達(dá)。通過 E16.5，TGF-β3 在中胚層上皮細(xì)胞中表達(dá)。此外，已經(jīng)證明 TGF-β3 在呼吸發(fā)育過程中的 EMT 中起關(guān)鍵作用。EMT 是上皮到間充質(zhì)分化的過程，形成肺分支形態(tài)發(fā)生的基礎(chǔ)。Vesa 等人發(fā)現(xiàn)，TGF-β3 基因的靶向失活導(dǎo)致小鼠在出生后不久死亡，肺部組織學(xué)表現(xiàn)類似于患有支氣管肺發(fā)育不良的早產(chǎn)兒。3.3. TGF β 與心血管系統(tǒng)的發(fā)育在血管中，TGF-β1 參與內(nèi)膜的發(fā)育，而 TGF-β2 和 TGF-β3 主要有助于大動脈中動脈和外膜的發(fā)育。在 TGF-β1 存在的情況下，富含亮氨酸的 α-2-糖蛋白 1 （LRG1） 通過 smad1/5/8 通路促進(jìn)血管生成。在心臟中，TGF-β1/2/3 在心血管發(fā)育中起關(guān)鍵作用。TGF-β1 的表達(dá)僅限于心內(nèi)膜。TGF-β2 參與早期心外膜發(fā)育 （E9.5-E11.5），而 TGF-β3 更可能參與晚期發(fā)育 （E11.5-以后）。BMP 也可在心外膜的發(fā)育和成熟中發(fā)現(xiàn)。Bartram 等人在小鼠胚胎中發(fā)現(xiàn)敲除 TGF-β2 基因后心臟和大血管畸形、心臟瓣膜畸形以及心臟分隔和心肌化異常。這些畸形與人類心臟畸形相似。3.4. TGF-β 和其他器官系統(tǒng)的發(fā)育TGF-β 家族在其他器官系統(tǒng)的分化中也發(fā)揮了重要作用。Vrljicak 等人發(fā)現(xiàn)，從胚胎第 12 天到腎生成結(jié)束（出生后第 15 天），Smads 在輸尿管芽尖的細(xì)胞和間充質(zhì)中表達(dá)。BMP 通路在腎生成區(qū)的間質(zhì)細(xì)胞中占主導(dǎo)地位，而 TGF-β 信號在腎髓質(zhì)間充質(zhì)中占主導(dǎo)地位。而 Oxburgh 等人的研究表明，間充質(zhì)細(xì)胞上皮化后 Smads 下調(diào)。Schilling 和 Yeh 發(fā)現(xiàn)，TGF-β 系統(tǒng)在妊娠早期和中期在胚胎卵母細(xì)胞中表達(dá)，這表明卵巢發(fā)育過程中可能存在自分泌或旁分泌調(diào)節(jié)機制。許多研究表明，TGF-β3 在內(nèi)側(cè)邊緣上皮 （MEE） 細(xì)胞中精確表達(dá)以促進(jìn)腭融合，它與腭融合的時間相關(guān)。人體多器官系統(tǒng)的發(fā)育和分化取決于 TGF-β 信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)。因此，研究 TGF-β 家族對妊娠期胚胎健康的途徑、作用和影響因素非常重要。4. 妊娠并發(fā)癥中的 TGF-β4.1. 先兆子癇子癇前期是妊娠的一種并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為孕婦在妊娠 20 周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿和全身性慢性炎癥性疾病。子癇前期患者通常表現(xiàn)出抗氧化能力降低，同時胎盤氧化應(yīng)激增加?；钚匝?（ROS） 水平升高可通過破壞血管平滑肌的血管舒張和收縮反應(yīng)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子水平升高、滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡和血壓升高。Yazaki等人發(fā)現(xiàn)，TGF-β1在特定細(xì)胞中觸發(fā)ROS的產(chǎn)生和Nrf2的激活。在另一項研究中，Wang 等人觀察到，在低氧條件下，Nrf2 表達(dá)增強導(dǎo)致 ROS 水平降低。這些發(fā)現(xiàn)共同表明 TGF-β1 可能通過 ROS-Nrf2 信號通路在子癇前期的發(fā)展中發(fā)揮作用。另一方面，子癇前期與妊娠早期滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲不足有關(guān)，這是母體對妊娠的過度炎癥反應(yīng)。滋養(yǎng)層細(xì)胞的抗原性與腫瘤相似，兩者都會引發(fā)免疫反應(yīng)，并且 TGF-β已被證明在腫瘤生長的初始階段起到抑癌基因的作用。這可能表明 TGF-β 還抑制了妊娠早期滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲。Lash 等人在他們的研究中還發(fā)現(xiàn)，TGF-β 抑制了妊娠早期滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲。一些研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者妊娠早期TGF-β2和TGF-β3水平升高。Caniggia 等人發(fā)現(xiàn)，抑制子癇胎盤前期 TGF-β3 的表達(dá)和活性恢復(fù)了滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲。這些研究進(jìn)一步證實了 TGF-β 在抑制子癇前期患者滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲中的作用。TGF-β 抑制滋養(yǎng)層浸潤的確切機制尚不清楚。在 TGF-β1、2 和 3 存在下，uPA 和 MMP9 的水平降低，這兩者都可以蛋白水解降解細(xì)胞外基質(zhì)，有利于細(xì)胞侵襲，其中 uPA 通過將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶來降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。有證據(jù)表明，TGF-β 通過 SMAD、ERK 和 MAPK14 信號通路增加滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲性，表明存在一種解決子癇前期的潛在治療方法。此外，TGF-β1 已被證明可以激活 Nrf2，隨后 Nrf2抑制完全上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 （EMT） 表明 TGF-β 通過激活 Nrf2 來抑制侵襲，可能導(dǎo)致妊娠早期滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲不足。4.2. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指妊娠 20 周前發(fā)生 2 次或兩次以上的妊娠丟失。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機制與免疫性疾病有關(guān)，免疫性疾病可導(dǎo)致母體和胎兒耐受性下降。對母親來說，胎兒是具有母系和父系基因的半同種異體移植物。在典型的生理條件下，母體免疫系統(tǒng)預(yù)計會產(chǎn)生免疫反應(yīng)。然而，由于建立了獨特的免疫耐受環(huán)境，母親可以成功妊娠。TGF-β是一種細(xì)胞因子，可以控制對胚胎的有害免疫反應(yīng)。其中，TGF-β1 具有免疫抑制作用。這相當(dāng)于創(chuàng)造了一個免疫耐受的環(huán)境。幾項研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的 TGF-β 水平低于正常妊娠患者。它與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的母胎耐受性降低一致。關(guān)于母胎耐受性降低的機制，有幾種說法。Zhu et al. 的研究提到，蛻膜自然殺傷細(xì)胞 （dNK） 是維持母胎界面免疫耐受的主要免疫細(xì)胞。此外，TGF-β 可以通過促進(jìn) CD16+ pNK 細(xì)胞向 CD16? 細(xì)胞的轉(zhuǎn)變來抑制人 NK 細(xì)胞的發(fā)育和分化。外源性 TGF-β 可刺激 T 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上 CD39 和 CD73 的表達(dá)。后兩者已被證明可以將ATP驅(qū)動的促炎免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腺苷誘導(dǎo)的抗炎免疫細(xì)胞，并聯(lián)合抑制dNK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。4.3. 妊娠糖尿病妊娠期糖尿病是妊娠期的常見并發(fā)癥，以低全身炎癥和免疫系統(tǒng)疾病為特征。TGF-β 影響多種炎癥細(xì)胞的活化。同時，TGF-β信號通路在胰腺發(fā)育中起關(guān)鍵作用，TGF-β/Smad3信號是胰島素基因轉(zhuǎn)錄和β細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)因子。幾項研究注意到妊娠期糖尿病患者 TGF-β 水平的變化。GDM 患者血清中 TGF-β1 顯著升高。Mrizak 等發(fā)現(xiàn) TGF-β 的 mRNA 表達(dá)在 GDM 胎盤中增加。然而，Yang 等人發(fā)現(xiàn)，GDM 患者體內(nèi)減少的 Treg 細(xì)胞可以通過分泌 IL-10 和 TGF-β 來抑制促炎反應(yīng)，從而降低高危孕婦患 GDM 的風(fēng)險。這些研究表明，TGF-β 在 GDM 進(jìn)展過程中發(fā)揮著不同的作用并發(fā)揮多種功能。4.4. 其他妊娠并發(fā)癥一些研究表明，低 TGF-β 水平會增加女性早產(chǎn)的可能性。此外，妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者的 TGF-β3 升高，表明 TGF-β3 可能顯著參與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的過程。TGF-β 在懷孕的每個階段都起著不同的作用。它在胚胎植入過程中表現(xiàn)出各種作用，包括促進(jìn)或抑制蛻膜化，以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和增殖以促進(jìn)胚胎植入。滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲對胎盤發(fā)育至關(guān)重要，但 TGF-β 可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲，可能導(dǎo)致先兆子癇。成功懷孕需要母體和胎兒的免疫耐受。TGF-β 通過抑制 T 細(xì)胞增殖、增加 Tregs、影響 NK 細(xì)胞分化、促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等方式促進(jìn)免疫耐受。當(dāng)免疫耐受降低時，很容易發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。妊娠糖尿病、早產(chǎn)和其他妊娠并發(fā)癥也與 TGF-β 有關(guān)。此外，TGF-β 在胚胎發(fā)育過程中也至關(guān)重要，影響神經(jīng)、呼吸、心血管和其他系統(tǒng)的發(fā)生。值得注意的是，本綜述中討論的一些結(jié)論來自小鼠模型。雖然這些結(jié)論不能直接推廣到人類，但它們?yōu)槿焉锵嚓P(guān)疾病的研究提供了思路。生殖免疫的核心：子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥、肌瘤等相關(guān)免疫炎癥、生殖破壞、妊娠失敗等相關(guān)病理生理；二、反復(fù)種植失?。≧IF）與子宮內(nèi)膜容受性評估，（二、28、1）子宮內(nèi)膜蛻膜化和妊娠并發(fā)癥中的自噬基因和信號通路歡迎大家指正交流。 中國女性潔凈計劃（鏈接）水可靈（次氯酸介紹），與市售次氯酸工藝不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 
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生殖免疫的核心：子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥的免疫炎癥、生殖破壞、妊娠失敗等相關(guān)病理生理（本長文共分三大部分）。此篇為（二、27），即第二部分第27篇。
目錄（已發(fā)文章鏈接） 外周血NK細(xì)胞與母胎界面uNK細(xì)胞功能及其免疫機制不同系列 為什么NK（自然殺傷）細(xì)胞是不夠的——NK細(xì)胞相關(guān)免疫與妊娠維持、免疫耐受及流產(chǎn)（尾篇） 第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反復(fù)種植失敗，RPL反復(fù)流產(chǎn)等，妊娠失敗與妊娠病理）的生殖免疫學(xué)相關(guān)評估（第一部分10篇，鏈接如下）：第二部分：二、反復(fù)種植失?。?/span>RIF）與子宮內(nèi)膜容受性評估（第1~23篇鏈接如下）本文：（二、27）TGF-β在妊娠和妊娠并發(fā)癥中的作用（二、28、1）子宮內(nèi)膜蛻膜化和妊娠并發(fā)癥中的自噬基因和信號通路（二、28、2）子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化過程中的代謝重編程和異質(zhì)性（二、28、3）表觀遺傳修飾在蛻膜化和子宮內(nèi)膜容受性中的作用
（二、28、4）人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化的調(diào)節(jié)因子（二、29）當(dāng)自噬遇到胎盤發(fā)育和妊娠并發(fā)癥時（二、30、1）子宮內(nèi)膜源性著床失敗有什么新發(fā)現(xiàn)（二、30、2）周期性子宮內(nèi)膜修復(fù)和再生
（二、30、3）月經(jīng)子宮內(nèi)膜：從生理學(xué)到未來的治療
（二、30、4）子宮內(nèi)膜干細(xì)胞/祖細(xì)胞——它們在子宮內(nèi)膜修復(fù)和再生中的作用
（二、31）復(fù)發(fā)性植入失敗女性的先天性和適應(yīng)性免疫失調(diào)（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分化：不孕癥的新靶點？（及PPAR 在滋養(yǎng)層功能中的作用）（二、33）焦亡在妊娠相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用（二、35）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)識別（二、37）蛻膜亞群在著床、月經(jīng)和流產(chǎn)中的作用（二、38）基質(zhì)細(xì)胞衰老導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蛻膜化受損和與滋養(yǎng)層細(xì)胞相互作用缺陷（二、39）妊娠早期人類胚胎的母體選擇：來自復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的見解第三部分：三、子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥、肌瘤等相關(guān)免疫炎癥、生殖破壞、妊娠失敗等相關(guān)病理生理（第1~3篇鏈接如下，后續(xù)54篇發(fā)出）
（三、4）子宮內(nèi)膜細(xì)胞因子在有或無子宮內(nèi)膜異位癥患者中對不孕癥的評估（三、5）自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和活性的變化及其與子宮內(nèi)膜異位癥的臨床關(guān)系系統(tǒng)回顧和薈萃分析（三、6）巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥女性異位子宮內(nèi)膜中顯示促炎表型，與該疾病的感染性病因相關(guān)（三、7）子宮內(nèi)膜巨噬細(xì)胞、子宮內(nèi)膜異位癥與微生物群：是時候揭開它們復(fù)雜關(guān)系的面紗了（三、8）M1巨噬細(xì)胞是子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞治療的有效藥物（三、9）反復(fù)性流產(chǎn)的子宮內(nèi)膜原因：子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥和慢性子宮內(nèi)膜炎（三、10）子宮內(nèi)膜異位癥是否與全身亞臨床炎癥有關(guān)（三、11）子宮平滑肌瘤干細(xì)胞：將孕酮與生長聯(lián)系起來（三、12）子宮肌瘤發(fā)生和生長分子機制的流行病學(xué)和遺傳學(xué)線索（三、13）全基因組關(guān)聯(lián)和流行病學(xué)分析揭示了子宮平滑肌瘤和子宮內(nèi)膜異位癥之間的共同遺傳起源（三、14）缺氧在子宮肌瘤中的作用：病理生物學(xué)和治療時機
（三、15）子宮肌瘤中的氧化應(yīng)激和抗氧化劑：病理生理學(xué)和臨床意義
（三、16）子宮內(nèi)膜異位癥的孕酮抵抗目前的證據(jù)和推測的機制（三、17）子宮內(nèi)膜異位癥的假設(shè)路線圖：產(chǎn)前內(nèi)分泌干擾性化學(xué)污染物暴露、肛門生殖器距離、腸道生殖器微生物群和亞臨床感染 （三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突變的新型子宮內(nèi)膜異位癥體外模型，以了解潛在的生物學(xué)和分子發(fā)病機制 （三、19）子宮內(nèi)膜異位癥病理生理學(xué)中的mirRNA和孕酮受體信號 （三、20）micRNA在黏膜炎癥中的作用 （三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié)中的作用 （三、22）mirna在子宮內(nèi)膜異位癥中的病理作用 （三、23）子宮內(nèi)膜異位癥中的micRNA：對炎癥和孕酮抵抗的洞察 （三、24）子宮內(nèi)膜炎癥和受損的自發(fā)蛻膜化對子宮腺肌病發(fā)病機制的認(rèn)識 （三、25）子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)信號通路的研究進(jìn)展 （三、26）孕酮對NLRP3炎性小體的抑制作用因子宮內(nèi)膜異位囊腫間質(zhì)細(xì)胞中異常自噬誘導(dǎo)而減弱：對子宮內(nèi)膜異位癥的影響 （三、27）膜孕酮受體在子宮內(nèi)膜異位癥患者在位和異位子宮內(nèi)膜中的表達(dá) （三、28）孕酮誘導(dǎo)的孕酮受體膜組分1的升降變化對蛻膜化至關(guān)重要 （三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的過度表達(dá)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥和孕酮抵抗的發(fā)病機制 （三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和異常子宮內(nèi)膜中的作用 （三、31）子宮內(nèi)膜異位癥中的孕酮抵抗：起源、后果及干預(yù)措施 （三、32）子宮內(nèi)膜局部雌激素生物合成導(dǎo)致孕酮抵抗影響子宮腺肌病和子宮內(nèi)膜異位癥的著床 （三、33）子宮內(nèi)膜異位癥和腺肌癥分子病理及孕激素抵抗 （三、34）子宮內(nèi)膜異位癥和不孕婦女在位子宮內(nèi)膜的表觀遺傳因素 （三、35）子宮內(nèi)膜異位癥的表觀遺傳失調(diào)病理生理學(xué)和治療的意義 （三、36）AKT和ERK12通路的雙重抑制對子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜促炎、激素和表觀遺傳微環(huán)境的影響 （三、36）表觀遺傳修飾在蛻膜化和子宮內(nèi)膜容受性中的作用 （三、38）子宮內(nèi)膜異位癥的表觀遺傳失調(diào)病理生理學(xué)和治療學(xué)的意義 （三、39）表觀遺傳機制在周期性子宮內(nèi)膜基因表達(dá)調(diào)控中的作用 （三、40）子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制：子宮內(nèi)膜異位癥女性的孕酮抵抗 （三、41）子宮內(nèi)膜異位癥中雌激素和孕激素受體的表觀遺傳學(xué) （三、42、1）孕酮作為抗炎藥和免疫調(diào)節(jié)劑炎癥激素調(diào)節(jié)的新方面 （三、42、2）蛻膜基質(zhì)細(xì)胞中孕酮失活：炎癥誘導(dǎo)分娩的機制 （三、43）子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜異位癥中的干擾素信號 （三、44）對子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的更好理解子宮內(nèi)膜異位癥如何影響子宮內(nèi)膜容受性的綜述 （三、45）NLRP3激活的巨噬細(xì)胞促進(jìn)EMS子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的遷移 （三、46）子宮內(nèi)膜異位癥是一種免疫功能紊亂的疾病，可能與微生物群有關(guān) （三、47）子宮內(nèi)膜異位癥、疼痛和相關(guān)心理障礙揭示微生物群、炎癥和氧化應(yīng)激之間的相互作用 （三、48）子宮內(nèi)膜異位癥的孕酮抵抗：起源、后果和干預(yù) （三、49）子宮內(nèi)膜異位癥治療抵抗的分子機制孕酮-hox基因相互作用的作用 （三、50）不孕婦女中蛻膜化失敗的高發(fā)生率 （三、51）局部子宮內(nèi)膜局部雌激素合成導(dǎo)致孕酮抵抗，影響子宮肌腺癥和子宮內(nèi)膜異位癥的著床 （三、52）子宮內(nèi)膜微生物群在胚胎著床和反復(fù)著床失敗中的作用 （三、53）慢性子宮內(nèi)膜炎的重新定義：子宮內(nèi)膜間質(zhì)改變的重要性 （三、54）慢性內(nèi)膜炎不孕女性的植入前子宮內(nèi)膜中HIF-1α的過度表達(dá)和過度血管化 （三、55）子宮腺肌病和或子宮內(nèi)膜異位癥的子宮內(nèi)膜容受性 （三、56）子宮內(nèi)膜異位癥的血管生成信號分子、診斷和治療 （三、57）子宮內(nèi)膜異位癥的孕酮抵抗病理生理學(xué)觀點和潛在的治療方案 （三、58）子宮內(nèi)膜異位癥與藥物治療從孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗劑綜述 （三、59）子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療的研究進(jìn)展 （三、60）對癥狀性子宮內(nèi)膜異位癥的一線激素治療無反應(yīng)：克服視野狹窄。敘述性評論
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