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作者：朱天祥，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)博士在讀，主要研究資源調(diào)控根際微生物互作。 周刊主要展示優(yōu)秀周報，每周定期為您奉上學(xué)術(shù)盛宴！本期周刊為您介紹腸道核心菌群是預(yù)測人體健康的重要指標(biāo)。原文于2024年10月發(fā)表在《Cell》上。
腸道菌群對人體健康至關(guān)重要，研究表明腸道關(guān)鍵菌群與疾病發(fā)生密切相關(guān)，可作為判斷健康狀態(tài)的重要指征。然而，現(xiàn)有分析方法難以精準(zhǔn)識別這些核心微生物，限制了疾病診斷與防治技術(shù)的發(fā)展。本研究利用高質(zhì)量宏基因組組裝基因組（HQMAGs）結(jié)合網(wǎng)絡(luò)分析，從糖尿病患者腸道菌群中鑒別出兩個核心競爭性微生物群落（TCG）：與健康顯著正相關(guān)的“基石群落”和與糖尿病顯著正相關(guān)的“疾病群落”。通過關(guān)聯(lián)43種糖尿病臨床指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)TCG能夠準(zhǔn)確判斷糖尿病的發(fā)生。為驗證TCG的普遍性，研究者擴(kuò)展分析了CCDC-I數(shù)據(jù)集，涵蓋7種疾病及不同地區(qū)、不同人種的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示TCG依然能夠精準(zhǔn)預(yù)測疾病。進(jìn)一步擴(kuò)大數(shù)據(jù)集后，TCG擴(kuò)展至284個微生物，仍然在多種疾病的預(yù)測中表現(xiàn)出臨床可用的準(zhǔn)確性，并能夠預(yù)測免疫治療的結(jié)局，展現(xiàn)了其在微生物組健康關(guān)系中的新視角和廣泛應(yīng)用潛力。1. 飲食擾動下腸道微生物群落的可逆及在表征人體健康中具有潛力 在高纖維飲食干預(yù)2型糖尿病患者的試驗中，研究者將110名患者隨機(jī)分為了高纖維干預(yù)組（W，n=74）和對照組（U，n=36）（圖1A，B）。結(jié)果表明，在強(qiáng)飲食干預(yù)期間（M0-M3階段），患者疾病狀態(tài)得到改善，W組患者腸道菌群結(jié)構(gòu)巨變，關(guān)鍵代謝表型指標(biāo)糖化血紅蛋白（HbA1c）水平顯著下降，但在干預(yù)結(jié)束一年后，菌群結(jié)構(gòu)和患者疾病水平再次恢復(fù)到未接受干預(yù)的狀態(tài)，腸道菌群結(jié)構(gòu)與疾病代謝表型指標(biāo)之間高度相關(guān)（圖1C-H）。以上結(jié)果表明，腸道菌群具有高度穩(wěn)定性，在劇烈環(huán)境擾動（飲食干預(yù)）后，腸道菌群依然能夠恢復(fù)至穩(wěn)定狀態(tài)，這說明腸道微生物可能與疾病狀態(tài)高度相關(guān)，具有在復(fù)雜狀態(tài)下表征人體健康的潛力。
圖1：高纖維素飲食干擾下腸道菌群變化可逆并切與疾病相關(guān)代謝表型變化相關(guān)2. 腸道核心微生物群落（TCG）與人體健康高度相關(guān) 為了深入挖掘與疾病相關(guān)的核心微生物，研究者從高纖維飲食干預(yù)組中篩選出477個高質(zhì)量MAGs（HQMAGs），這些菌群在M0、M3和M15三個時間點的超過75%樣本中均可檢測到，代表腸道微生物組的主要成員。基于此，構(gòu)建了三個時間點的共豐度網(wǎng)絡(luò)，并通過聚類分析識別出與HbA1c表型最顯著相關(guān)的C1簇（圖2A-D）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，C1簇由兩個核心競爭性微生物群落（QD-TCG）組成：與健康顯著正相關(guān)的“基石群落”（C1A）和與糖尿病顯著正相關(guān)的“疾病群落”（C1B）。在群落內(nèi)部，微生物之間維持穩(wěn)定的協(xié)作關(guān)系，而群落之間則表現(xiàn)出穩(wěn)定的競爭關(guān)系，共同形成了一個相互競爭的“蹺蹺板”模型，此消彼長，與人體健康高度相關(guān)。（圖2E）。
圖2：高纖維素飲食干擾下腸道菌群中穩(wěn)定存在的兩個競爭性微生物群落（QD-TCG） 3. QD-TCG模型在高纖維干預(yù)和多種疾病數(shù)據(jù)集中具有良好的預(yù)測能力 進(jìn)一步分析表明，該競爭性微生物群落（QD-TCG）的豐度變化與高纖維攝入高度相關(guān)（圖3A）。通過關(guān)聯(lián)43種糖尿病臨床指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)QD-TCG能夠準(zhǔn)確預(yù)測一年后41項臨床指標(biāo)的變化，其中部分指標(biāo)的預(yù)測準(zhǔn)確率極高（圖3B），表明QD-TCG具有較強(qiáng)的普適性。此外，對其他實驗室的獨立數(shù)據(jù)集（CCDC-I，包含7種疾?。┻M(jìn)行驗證分析，結(jié)果顯示這141個菌株在不同數(shù)據(jù)集中均表現(xiàn)出穩(wěn)定存在，并形成穩(wěn)定的核心競爭型微生物微生物群落?；赒D-TCG訓(xùn)練的模型也能夠準(zhǔn)確區(qū)分健康人群與患者的表型（圖3C、3D），表明它可能代表了一種與多種疾病相關(guān)的核心菌群。
圖3：QD-TCG準(zhǔn)確預(yù)測高纖維飲食干擾下糖尿病患者的代謝指標(biāo)并區(qū)分病例與對照組 基于上述結(jié)果，作者將疾病視為一種環(huán)境擾動，進(jìn)一步探索與人體疾病相關(guān)的核心競爭性微生物群落。研究者對CCDC-Ⅰ數(shù)據(jù)集進(jìn)行了相同分析（圖4A），結(jié)果顯示，每套數(shù)據(jù)中均存在由兩個穩(wěn)定競爭的核心微生物群落構(gòu)成的“蹺蹺板”模型（圖4B-H）。該模型在所有數(shù)據(jù)集中均能有效區(qū)分病例組與對照組，驗證了“蹺蹺板”模型的普適性，并確立其作為表征人體健康的重要指征的潛力。
圖4：單一疾病數(shù)據(jù)集中識別的TCG模型在多種疾病數(shù)據(jù)集中均能準(zhǔn)確區(qū)分病例與對照組4. 通用“蹺蹺板”模型在疾病診斷和免疫治療反應(yīng)預(yù)測中的應(yīng)用與驗證為進(jìn)一步驗證模型的普適性，研究者將QD-TCG和CCDC-Ⅰ模型中的微生物融合，構(gòu)建了由284株細(xì)菌組成的通用“蹺蹺板”模型（CC-TCG，圖5A），適用于多種疾病。隨后，研究者利用跨地域和種族的CCDC-Ⅱ數(shù)據(jù)集（涵蓋10種疾病，15個獨立宏基因組病例-對照）進(jìn)行驗證。結(jié)果顯示，CC-TCG能準(zhǔn)確判斷人體是否患病，并在不同疾病類型、地域及種族間保持穩(wěn)定性（圖5B-F）。
圖5：建立通用“蹺蹺板”模型（CC-TCG）跨地域、種族準(zhǔn)確預(yù)測區(qū)分病例與對照組研究者進(jìn)一步驗證了這284個基因組在免疫治療中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)它們能夠預(yù)測患者對免疫治療的反應(yīng)。通過整合免疫治療數(shù)據(jù)，使用通用“蹺蹺板”模型，模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測患者的免疫治療反應(yīng)，準(zhǔn)確率達(dá)到臨床應(yīng)用水平，特別是在晚期黑色素瘤的預(yù)測中AUC評分達(dá)到0.9（圖6）。該模型有助于提前預(yù)判患者的治療反應(yīng)，從而優(yōu)化治療方案。
圖6：通用“蹺蹺板”模型準(zhǔn)確預(yù)測免疫治療結(jié)果該研究識別了在飲食變化和疾病狀態(tài)等干擾下能保持穩(wěn)定關(guān)系的腸道細(xì)菌，形成了兩個競爭的核心菌群，一個有益健康，另一個有害健康，像“蹺蹺板”一樣影響人體健康。這為理解腸道微生物組與健康的關(guān)系提供了新的框架，并推動了基于微生物組的診斷與治療策略的發(fā)展。通過核心菌群的識別，深化了對微生物組功能的理解，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點。 論文信息 原名：A core microbiome signature as an indicator of health 譯名：腸道核心菌群是預(yù)測人體健康的重要指標(biāo) 期刊：Cell DOI：10.1016/j.cell.2024.09.019 發(fā)表時間：2024年10月 通訊作者：趙立平；彭永德；張晨虹；施羽 通訊作者單位：上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院；上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院；上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院；啟東市人民醫(yī)院
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