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人類微生物組研究正在從描述關(guān)聯(lián)發(fā)展到了解整個微生態(tài)對人類的影響。雖然存在挑戰(zhàn)，但在應用數(shù)據(jù)驅(qū)動的微生物組診斷和干預方面正在取得進展，這可能會在未來十年內(nèi)帶來精準醫(yī)學的突破。 本文我們來探討關(guān)于微生物組的研究進展及其對人類健康的影響及應用。 01 對微生物組認識、理解的歷程： 簡單 ? 復雜，潛力 ? 挑戰(zhàn) 隨著對微生物組的理解深入，發(fā)現(xiàn)巨大的潛力 過去 20 年，我們對微生物組在人類宿主生理學中作用的理解發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。 開創(chuàng)性研究表明，與人類細胞和基因相比，原核生物為人類“全生物”貢獻了相同數(shù)量的細胞和多倍的基因，同時影響哺乳動物從消化和新陳代謝過程到免疫甚至大腦功能。 微生物組的變化與越來越多的人類疾病有關(guān)，包括癌癥。這些發(fā)現(xiàn)使人們普遍希望，積累的關(guān)于宿主-微生物組相互作用的知識，將迅速轉(zhuǎn)化為人類疾病的治療方法。 對微生物組的認識開始客觀，同時意識到復雜性 隨著該領(lǐng)域的穩(wěn)步成熟，科學家們開始更好地了解整個微生物組。他們意識到這并不像他們最初想的那么簡單。隨著他們開始了解微生物之間的相互作用是多么復雜，以及將微生物組用于人類治療有多么大的挑戰(zhàn)，最初圍繞它的興奮和炒作開始平息。 面臨挑戰(zhàn)，需要綜合多方面的努力 要克服這些挑戰(zhàn)，許多研究者需要進行長期、數(shù)據(jù)驅(qū)動的研究。他們要綜合各種看起來不相干的科學和醫(yī)學學科，包括進化論、人類學和營養(yǎng)學等等，還要結(jié)合新技術(shù)的開發(fā)和優(yōu)化，以及注意事項和混雜因素的識別和最小化，共同推動了這一探索。他們的目標是要弄清楚宿主和微生物組之間的互動關(guān)系和分子機制，以期找到因果關(guān)系。雖然充滿了挑戰(zhàn)，但只要大家協(xié)作一致，一定可以獲得成果。這些成果將在未來十年內(nèi)實現(xiàn)對可利用的治療性微生物組目標進行更廣泛和可重復的識別和調(diào)節(jié)。 微生物組研究中的挑戰(zhàn)和新興方法  doi: 10.1371/journal.pbio.3002053 02 目前微生物研究進展： 面臨的障礙 & 解決方案 本世紀第一個十年，研究微生物組結(jié)構(gòu)表征、對生理功能的重要性，由此衍生到各個領(lǐng)域 事實上，本世紀微生物組研究的第一個十年，集中于證明腸道微生物組對生理功能的重要性，以及在各種生理和疾病背景下基于下一代測序的微生物組群落結(jié)構(gòu)表征。 這帶來了微生物組與各種健康結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)、相關(guān)性和預測的識別，報告規(guī)模和細節(jié)的不斷提升。與此同時，該領(lǐng)域廣泛描述了微生物特征響應多種因素的動態(tài)調(diào)節(jié)，例如飲食、宿主免疫 、基因組學和晝夜振蕩。 障礙一 不同研究之間的差異 隨著這些重大進展，人們也認識到了主要的技術(shù)和概念障礙，這些障礙對微生物組發(fā)現(xiàn)的解釋、概括和轉(zhuǎn)化到臨床具有挑戰(zhàn)性。 使微生物組相關(guān)觀察結(jié)果的解釋復雜化的技術(shù)挑戰(zhàn)之一是：不同研究之間樣本收集、處理和分析方法的廣泛差異。 此外，在微生物組處理和分析級聯(lián)的每個步驟中發(fā)生的污染和注釋錯誤可能會引入偽影和偏差，這些偽影和偏差難以解決并使真實和虛假生物信號之間的區(qū)別復雜化。 解決方案：將真實信號與混雜因素分開 了解與這些步驟中的每一個相關(guān)的范圍、限制和混雜因素，對于將真實信號與混雜因素分開至關(guān)重要，特別是在微生物豐度低或無微生物豐度的樣本。更好地協(xié)調(diào)這些方法，加上多種技術(shù)和生物控制，可以更準確地解釋可以在人群、地域、性別和種族之間推廣和復制。 然而，如果不冒技術(shù)可變性和多樣性減少的風險，微生物組處理和分析標準化就不能過度執(zhí)行，而技術(shù)可變性和多樣性構(gòu)成了推動研究創(chuàng)新的引擎。 障礙二 微生物群結(jié)構(gòu)內(nèi)在的個體間變異性 大多數(shù)人類微生物組研究面臨的一個概念挑戰(zhàn)是，微生物群落結(jié)構(gòu)中內(nèi)在的和生理上重要的個體間變異性。 如何在大樣本人群數(shù)據(jù)上去識別和消除這些差異，應該是目前微生物組特征分析面臨的巨大分析挑戰(zhàn)，因為它們代表了一種固有的、難以解決的“噪音”。 解決方案：基于深度人工智能的方法等創(chuàng)新方法 可以識別和利用不同的微生物組配置來探索微生物組對個體人類表型的貢獻，范圍從血糖反應到補充劑和食物攜帶相同疾病易感位點的個體之間的不同疾病表現(xiàn)。 總而言之，使用基于深度人工智能的方法等創(chuàng)新方法應對技術(shù)和生物變異性的挑戰(zhàn)，將加深微生物組知識與精準醫(yī)學的合理整合。 障礙三 微生物組-人類特征的因果證明 一個同樣艱巨的挑戰(zhàn)涉及從微生物組-人類特征關(guān)聯(lián)到因果關(guān)系證明的進展。事實上，在建議與臨床結(jié)果相關(guān)、相互關(guān)聯(lián)和預測的許多微生物群中，只有少數(shù)基因產(chǎn)物和代謝物可以證明對生理和疾病狀態(tài)有因果影響，而我們預計一部分微生物特征是先發(fā)于疾病病理改變的特征，而有一部分特征是繼發(fā)于以疾病狀態(tài)為特征的環(huán)境變化。 越來越多的工具正在開發(fā)中，通過揭示因果關(guān)系和機制洞察力，將前者“驅(qū)動”微生物組改變與后者“乘客”改變區(qū)分開來。 解決方案：無菌或使用抗生素的動物模型或其他改進的技術(shù)，測試單個細菌菌株或群落的影響 一種經(jīng)常使用的方法依賴于微生物群耗盡（通過抗生素治療）或微生物群缺乏（無菌）小鼠模型，這些模型允許引入單個細菌菌株或群落以測試它們對宿主生理學的影響。 抗生素是現(xiàn)代醫(yī)學的基石，因為它們能夠在感染期間抑制病原體的生長?？股氐膹V泛特征是它們的抑制機制是抑菌（生長停止）或殺菌（致死），并且它們的活性范圍是寬的或窄的。大多數(shù)抗生素的作用主要在物種單一培養(yǎng)中進行了研究，盡管臨床環(huán)境中的治療不可避免地會對人類腸道上的多物種群落產(chǎn)生意想不到的后果?？股貢δc道細菌造成附帶損害，并降低腸道微生物群的多樣性，由此可能出現(xiàn)艱難梭菌感染傾向增加和癌癥治療后死亡率增加。 抗生素擾動期間的群落動態(tài)很難預測，因為環(huán)境可以通過種間相互作用、pH 調(diào)節(jié)和代謝轉(zhuǎn)化改變抗生素的作用。使用多種治療方案，例如可變劑量、順序安排多種化合物和同時使用雞尾酒治療使預測進一步復雜化。 同時多種藥物可產(chǎn)生協(xié)同或拮抗作用, 由此殺死的程度分別大于或小于單獨藥物的總和，但是他們對腸道菌群的擾動和影響研究還甚少，檢測中面臨這些用藥信息準確跟蹤記錄也較困難。而且抗生素導致的多重耐藥細菌的定植也會導致抗生素耐藥基因轉(zhuǎn)移到微生物群中，最終會導致對各種有效抗生素的耐藥性增加，并增加致命感染的風險。 隨著更多具有人類代表性的實驗平臺的出現(xiàn)，野鼠體內(nèi)的微生物群與圈養(yǎng)外的家鼠相似，正迅速受到關(guān)注。這些改進的體內(nèi)模型得到了合成人類共生群落的發(fā)展、以前“無法培養(yǎng)”微生物在菌株水平分辨率下的改進培養(yǎng)和表征，以及通過非靶向代謝組學和蛋白質(zhì)組學對生物活性微生物效應因子或代謝物的無偏見闡明的補充。 類器官和片上器官平臺能夠研究人體組織環(huán)境中的單個細菌、細菌群落及其生物活性產(chǎn)物。 <向上滑動閱覽> 憑借這些新技術(shù)獲得的能力，該領(lǐng)域正在揭示基因組測序之外的功能讀數(shù)，解碼難以培養(yǎng)和低生物量微生物組的貢獻，并評估重要但研究不足的非細菌共生王國及其錯綜復雜的相互作用組網(wǎng)絡。 事實上，對共生和機會病毒（包括噬菌體）、真菌和寄生蟲的潛在功能及其對細菌共生生態(tài)系統(tǒng)和人類宿主的影響的不斷探索，構(gòu)成了正在推進的研究領(lǐng)域，當然腸道細菌還是最主要的。對這些特征不明確的共生微生物的研究需要進一步開發(fā)各種工具，包括改進的計算參考數(shù)據(jù)集、分子開發(fā)工具和體內(nèi)定植模型。 03 展望微生物組研究的下一個時代： 從分子機制到診斷與治療的廣泛應用 通過對微生物分子和功能見解的不斷擴展，可能會在微生物組研究的下一個時代開發(fā)廣泛的診斷、預后和治療人類應用。 治療性微生物組使用的一個有前景的例子： 糞便微生物組移植 (FMT) 除了治療常見的艱難梭菌感染之外，顯示出對肝病、炎癥和免疫相關(guān)疾病的積極改善效果 促進微生物組研究領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展 失敗的試驗和風險強調(diào)了對機制的了解的重要性 為了避免人體微生物研究領(lǐng)域中早期技術(shù)失誤：
為了輔助人類疾病的診斷和治療需要：
作為向前邁出的積極一步，微生物組研究能夠做到以下： 早期檢測 識別和利用微生物組粘膜，免疫和全身信號，以便通過離散的疾病特征進行早期檢測和患者分層。 治療層面 “一刀切”的傳統(tǒng)觀念正在發(fā)生改變，人們不再簡單地認為所有人的微生物組都可以通過相同的方式進行調(diào)節(jié)，而是轉(zhuǎn)向將微生物組視為“信號中心”的觀點，也就是說更加注重研究和借鑒微生物群落的信號傳遞機制，以更好地治療相關(guān)疾病。 微生物組被視為特定環(huán)境的中繼或緩沖器，整合環(huán)境和內(nèi)源性信號，影響攜帶健康或疾病易感遺傳特征的個體的生理和疾病表現(xiàn)。 一個備受關(guān)注的話題是“益生菌干預法”。證據(jù)表明益生菌可能有助于治療和預防傳染病，改善過敏，降低血糖，聯(lián)合免疫治療提高治療效果。益生菌治療會改變腔內(nèi)微生物群，這種改變進一步會顯著影響全身代謝，包括胰島素抵抗，炎癥，代謝等。 將微生物組作為一個高度模塊化的“指紋”，有助于開發(fā)合理的、針對具體情況的和數(shù)據(jù)驅(qū)動的干預措施，例如個性化營養(yǎng)、精準益生菌、代謝物補充（“后生元”療法）和定向病原體抑制模式。 這些方法的驗證和整合，加上對大量微生物群及其相關(guān)生物活性產(chǎn)品對人類宿主的影響的持續(xù)探索，將有助于實現(xiàn)該領(lǐng)域改變人類健康的巨大前景。 |
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