2016年世界衛(wèi)生大會提出到2030年全球消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的宏偉目標(biāo)。2022年，世界衛(wèi)生組織通過了“全球衛(wèi)生部門關(guān)于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃（2022—2030）”決議，進(jìn)一步提出到2030年達(dá)到消除病毒性肝炎的目標(biāo)。實(shí)現(xiàn)HBV母嬰零傳播是消除慢性乙型肝炎（CHB）的重要環(huán)節(jié)。新生兒出生后立即實(shí)施乙型肝炎（以下簡稱乙肝）疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白治療是阻斷HBV母嬰傳播的基本策略，但高病毒血癥母親仍有高達(dá)9%的母嬰傳播率。妊娠期抗病毒干預(yù)的實(shí)施使HBV母嬰傳播阻斷有了突破性進(jìn)展，其與嬰兒的主被動聯(lián)合免疫治療，已成為實(shí)現(xiàn)消除乙肝母嬰傳播的關(guān)鍵策略。

1妊娠期HBV的全面篩查是充分治療的前提

中國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出，為更好地規(guī)范CHB的預(yù)防、診斷和治療，需大幅度提高慢性乙型肝炎（CHB）的診斷率和治療率，擴(kuò)大人群篩查是其重要前提。2022年全球僅有13%的乙肝患者知曉自身感染狀況，而接受治療的比例僅為3%，在中國慢性HBV感染的診斷率約為24%，孕婦群體同樣面臨診斷不足的問題。及時的篩查和治療可以有效阻斷母嬰傳播，所有女性在妊娠期間均應(yīng)接受HBsAg篩查。目前中國針對婦幼人群已建立了完善的一級至三級疾病篩查體系，特別是在乙肝篩查及防控方面取得了顯著成果。中國孕婦HBsAg篩查率>99%，及時發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性孕婦，進(jìn)行有效評估和全程管理，高風(fēng)險孕婦有望實(shí)現(xiàn)應(yīng)治盡治，降低孕期和產(chǎn)時高病毒暴露風(fēng)險及肝炎活動帶來的疾病負(fù)擔(dān)。HBsAg陽性孕婦詳盡詢問既往病史及家族史，檢測HBeAg、HBV DNA載量、肝纖維化、生化指標(biāo)及肝臟超聲，全面評估慢性HBV感染的疾病狀態(tài)及潛在的肝纖維化、肝硬化風(fēng)險，有助于制訂個體化妊娠期治療管理策略。 

HBV DNA>2×10⁵ IU/mL是母嬰傳播的高危因素，高病毒載量孕婦孕中晚期啟動核苷（酸）類似物抗病毒治療，可有效降低母嬰傳播率。無法實(shí)施HBV DNA檢測的偏遠(yuǎn)地區(qū)，HBeAg可作為替代指標(biāo)，其預(yù)測HBV DNA>2×10⁵ IU/mL的靈敏度和特異度分別為79.2%和93.3%。因此，對于HBeAg陽性且無法進(jìn)行HBV DNA檢測的患者，孕中晚期可啟動抗病毒治療。實(shí)施及時精準(zhǔn)的HBV篩查和妊娠期抗病毒治療是消除乙肝母嬰傳播的重要措施。 

2妊娠期抗病毒治療策略

慢性HBV感染妊娠期管理核心治療策略在于通過抗病毒治療有效抑制病毒復(fù)制，降低母體病毒載量，防止肝炎活動，降低妊娠并發(fā)癥及提升母嬰安全性，使孕期及分娩時嬰兒低HBV暴露。妊娠期抗病毒治療已有近20年歷程，現(xiàn)就妊娠期抗病毒治療的發(fā)展歷程、治療方案、藥物選擇、治療指征、用藥時機(jī)、療效及安全性進(jìn)行如下闡述。 

2.1   妊娠期抗病毒治療發(fā)展歷程

拉米夫定（LAM）和替比夫定（LdT）作為早期上市的抗HBV藥物，因其妊娠期間良好的安全性，被美國食品藥品監(jiān)督管理局歸為妊娠B類藥物。2008年筆者團(tuán)隊在國際上首次開展對HBeAg陽性、高病毒載量乙肝孕婦使用LdT阻斷HBV母嬰傳播的前瞻性臨床對照研究，并于國際Antiretroviral Pregnancy Registry及Clinical Trial注冊。本研究中135例妊娠晚期接受LdT治療的高病毒載量乙肝孕婦獲得母嬰阻斷率100%的結(jié)果證實(shí)在妊娠晚期應(yīng)用LdT的有效性及良好的母嬰安全性，并完成了嬰兒5、10年的長期安全性隨訪。據(jù)此，LdT和LAM妊娠期抗病毒治療阻斷母嬰傳播于2012年首次寫入歐洲肝病學(xué)會（EASL）和亞太肝病學(xué)會（APASL）指南，以及中國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》、2016年美國肝病學(xué)會（AASLD）和APASL指南，為全球CHB防治提供了臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 

隨著新型抗病毒藥物的出現(xiàn)及臨床研究的深入，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）成為研究熱點(diǎn)，由于LAM和LdT存在一定的耐藥和病毒變異風(fēng)險，已不作為乙肝抗病毒藥物的一線選擇。Pan等在中國進(jìn)行的TDF多中心、前瞻性國際合作研究結(jié)果表明，妊娠晚期應(yīng)用TDF亦獲得完全阻斷HBV母嬰傳播的效果，母嬰4年隨訪安全性良好，文章發(fā)表于The New England Journal of Medicine和Gut，TDF應(yīng)用于妊娠期阻斷母嬰傳播被寫入指南，使妊娠期抗病毒藥物增添了一個新的選擇。富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）2016年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，作為TDF的升級版，其用藥劑量低，靶向肝臟，與TDF有同等的抗病毒效力。已有前瞻性、多中心臨床研究證實(shí)TAF在孕期應(yīng)用的有效性及安全性。相較于TDF，TAF在骨腎安全性方面具有顯著優(yōu)勢，在阻斷母嬰傳播方面與TDF效果相當(dāng)，即使妊娠全程使用也表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。有研究表明，TAF在降低轉(zhuǎn)氨酶方面同樣展現(xiàn)出優(yōu)勢。基于中國多項研究結(jié)果，《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南（2024年版）》將其與TDF一同列為孕期一線抗病毒藥物。 

近20年來，筆者團(tuán)隊致力于乙肝孕婦全生育周期管理，建立HBV感染孕婦母嬰阻斷系統(tǒng)治療的流程及嬰幼兒長期隨訪體系，累計診治患者超過4萬余例，成功實(shí)施了6 000余例乙肝孕婦的抗病毒治療。2010—2023年，完成了1.25萬例乙肝孕婦的診治、全程管理、長期隨訪，母嬰阻斷失敗率0.14%，已達(dá)到世界衛(wèi)生組織消除乙肝母嬰傳播目標(biāo)。2015年，侯金林教授牽頭啟動全國“乙肝母嬰零傳播工程”（“小貝殼”項目），制定了乙肝母嬰阻斷臨床管理流程，并將其推廣到全國178家項目醫(yī)院，共入組30 109例患者，進(jìn)行了前瞻性真實(shí)世界研究，母嬰傳播率低至0.23%，為在全國范圍內(nèi)推進(jìn)乙肝母嬰零傳播發(fā)揮重要作用。 

2.2   妊娠期抗病毒治療指征及時機(jī)

中國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》對CHB治療進(jìn)行了更新，血清HBV DNA陽性者有以下情況之一，建議抗病毒治療：有乙型肝炎肝硬化或肝細(xì)胞癌家族史；年齡>30歲；無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥或纖維化；HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)。育齡期慢性HBV感染者免疫耐受期HBV DNA>2×10⁵ IU/mL的孕婦，于妊娠24～28周啟動抗病毒治療，力爭消除母嬰傳播。國內(nèi)外各類指南在妊娠期乙肝的抗病毒治療藥物、閾值及時機(jī)上有些差異。隨著我國實(shí)施全面放開二孩、三孩生育政策，生育人群年齡偏大、高危妊娠風(fēng)險較高，目前的治療策略傾向于更加積極，以更好地控制圍生期肝炎活動，消除母嬰傳播，確保母嬰安全，具體進(jìn)展如表1所示。

2.3   慢性HBV感染者妊娠期抗病毒治療獲益

2016年，我國全面放開二孩生育計劃，育齡女性群體面臨著一胎生育年齡普遍推遲及二孩生育高齡化問題，高血壓、糖尿病等慢性疾病發(fā)生率上升。慢性疾病顯著增加了妊娠期并發(fā)癥風(fēng)險，促使高危妊娠的發(fā)生率攀升。妊娠期慢性HBV感染肝炎活動多發(fā)生于病毒載量高的人群，HBV DNA復(fù)制及免疫反應(yīng)激活是肝損傷的關(guān)鍵因素。慢性HBV感染育齡女性妊娠后激素水平變化，免疫狀態(tài)改變，肝臟負(fù)擔(dān)加重，肝功能進(jìn)一步受損。因此，充分了解慢性HBV感染孕婦疾病自然史及家族史十分重要。免疫耐受期高病毒載量患者接受抗病毒治療一方面可有效降低病毒載量，減少母嬰傳播風(fēng)險，另一方面能夠有效防止妊娠期肝炎活動，甚至重癥肝炎發(fā)生，以維護(hù)孕期肝功能穩(wěn)定，降低因肝炎活動誘發(fā)的各類妊娠合并癥及并發(fā)癥風(fēng)險。CHB患者接受抗病毒治療可減緩肝臟炎癥與肝纖維化進(jìn)程，控制疾病進(jìn)展，改善妊娠期疾病狀況，顯著降低遠(yuǎn)期發(fā)生乙肝相關(guān)性肝硬化/肝癌風(fēng)險，對預(yù)后及生存質(zhì)量具有積極影響。因此，孕期抗病毒治療在阻斷母嬰傳播、保護(hù)母嬰安全及改善疾病預(yù)后等方面具有良好的臨床收益。 

針對這一特殊人群應(yīng)實(shí)施綜合健康管理策略，包括全面篩查和評估，加強(qiáng)孕前咨詢與指導(dǎo)，落實(shí)精準(zhǔn)的個體化治療方案，以及覆蓋孕前、孕期與產(chǎn)后的全生育周期管理。同時，加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，為慢性HBV感染孕產(chǎn)婦在孕期、分娩過程中及產(chǎn)后提供及時有效的醫(yī)療干預(yù)。 

3慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后管理及治療策略

慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后25%～45%發(fā)生肝炎活動或病毒再激活。因此，對慢性HBV感染孕婦產(chǎn)后持續(xù)管理、產(chǎn)后抗病毒治療方案和效果評估是一個綜合性的過程，是獲得CHB臨床治愈的重要措施，可提升再次妊娠時孕婦的健康保障水平。由于女性產(chǎn)后免疫和激素水平變化引起細(xì)胞免疫功能改變，出現(xiàn)肝炎活動，這可能是機(jī)體“免疫激活”的一個特殊階段，成為獲得完全治愈的良好時機(jī)。 

孕婦產(chǎn)后進(jìn)行規(guī)范的長期隨訪、監(jiān)測尤為重要，產(chǎn)后1～3個月應(yīng)進(jìn)行綜合評估并指導(dǎo)后續(xù)管理：（1）對于以治療CHB為目的的CHB孕婦，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療并根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答和肝臟炎癥情況確定治療方案，治療中每3個月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行效果評價。（2）以阻斷母嬰傳播為目的的慢性HBV感染孕婦，若HBV DNA不可測、HBsAg與HBeAg滴度明顯下降，甚至發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療并定期隨訪。如果HBV DNA>10³ IU/mL，肝功能穩(wěn)定，可以考慮停藥，停藥后持續(xù)監(jiān)測；如果有肝炎活動，建議再次啟動抗病毒治療。（3）對于孕期未行抗病毒治療的慢性HBV感染者，分娩1個月后應(yīng)復(fù)查肝功能和HBV DNA，如肝功能異常且符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時啟動抗病毒治療。 

基于《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》治療適應(yīng)證，尤其對于產(chǎn)后年齡>30歲；有乙型肝炎肝硬化或肝細(xì)胞癌家族史；無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥或纖維化；存在HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)的人群，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療和持續(xù)監(jiān)測，按CHB隨訪流程進(jìn)行管理，以進(jìn)一步降低肝炎活動風(fēng)險，防止肝癌發(fā)生。近年研究表明，干擾素聯(lián)合核苷（酸）類似物治療在乙肝患者中能提升HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，并降低停藥后復(fù)發(fā)率。對產(chǎn)后獲得HBeAg與HBsAg血清水平顯著下降的優(yōu)勢人群可進(jìn)行核苷（酸）類似物聯(lián)合干擾素治療，以達(dá)到乙肝臨床治愈的目標(biāo)。 

4抗病毒治療對慢性HBV感染孕婦分娩方式的影響

既往研究表明，未接受抗病毒治療的高病毒載量母親，擇期剖宮產(chǎn)相較于陰道分娩，可降低HBV感染母嬰傳播風(fēng)險（10.5% vs 28.0%）。高病毒載量母親孕期抗病毒治療后，孕期和分娩時病毒載量顯著下降，嬰兒處于低暴露狀態(tài)，陰道分娩與剖宮產(chǎn)在母嬰傳播風(fēng)險上無顯著差異。因此，對于慢性HBV感染孕婦應(yīng)依據(jù)產(chǎn)科指征選擇分娩方式，避免無指征剖宮產(chǎn)。 

研究發(fā)現(xiàn)，高病毒載量產(chǎn)婦第二產(chǎn)程延長與母嬰傳播風(fēng)險的增加呈正相關(guān)，孕期抗病毒治療使臨產(chǎn)時母體病毒載量下降，對降低產(chǎn)時母嬰傳播風(fēng)險具有重要意義。同時產(chǎn)程中盡量避免不必要的創(chuàng)傷性操作，避免第二產(chǎn)程延長，有助于保護(hù)嬰兒，對減少母嬰傳播具有積極作用。另外，安全助產(chǎn)對于減少慢性HBV感染孕婦產(chǎn)時對嬰兒的暴露具有同樣重要作用，孕婦所生新生兒出生后應(yīng)盡快移至復(fù)蘇臺，離開母血污染環(huán)境，清除體表血液、黏液和羊水；安全斷臍后再次清理臍帶表面污染物；新生兒沖洗；及時肌注乙肝免疫球蛋白和首劑乙肝疫苗（6 h以內(nèi)，越早越好），以上均為減少HBV母嬰傳播的基本措施。 

5產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒治療孕婦的母乳喂養(yǎng)問題

母乳是嬰兒最理想的天然食物，母乳喂養(yǎng)對嬰兒的生長發(fā)育具有重要的作用，能促進(jìn)嬰兒免疫系統(tǒng)的成熟完善，有效抵御感染性疾病，母乳喂養(yǎng)有利于母親產(chǎn)后康復(fù)。積極倡導(dǎo)并推進(jìn)母乳喂養(yǎng)，是維護(hù)和提升母嬰健康的重要舉措。 

然而，對于高病毒載量孕婦，其產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)是否增加新生兒HBV母嬰傳播風(fēng)險尚有爭議，APASL指南指出有效的免疫預(yù)防后，在沒有乳頭破裂、出血等情況下，母乳喂養(yǎng)不會增加母嬰傳播風(fēng)險，接受抗病毒治療的母親應(yīng)被鼓勵進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。隨著各國對孕期HBV高暴露人群抗病毒治療策略的推廣，孕期抗病毒治療的廣泛應(yīng)用，以及產(chǎn)后抗病毒藥物的繼續(xù)使用，藥物對母乳喂養(yǎng)的安全性問題成為討論熱點(diǎn)。Erturk等研究表明服用TDF產(chǎn)婦母乳中TDF含量極低，嬰兒血清中基本檢測不到該藥物濃度，安全性良好。中國《慢性乙型病毒肝炎防治指南（2019年版）》及APASL 2022和EASL 2023指南均提出接受TDF治療的母親可以母乳喂養(yǎng)。Kayes等檢測發(fā)現(xiàn)持續(xù)口服TAF 4周后，產(chǎn)婦母乳中TAF和TFV（替諾福韋）的含量極低，嬰兒藥物暴露程度可忽略不計，不影響哺乳。筆者團(tuán)隊研究顯示，口服TDF和TAF治療的乙肝產(chǎn)婦母乳中TFV含量很低?；趪鴥?nèi)外多項研究，《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南（2024年版）中明確提出，接受TDF或TAF治療的產(chǎn)婦可以母乳喂養(yǎng)。 

6結(jié)語和展望

妊娠期乙肝抗病毒治療對防治妊娠期肝炎活動和消除母嬰傳播具有劃時代意義。目前已形成了完整系統(tǒng)的防治策略和方案。在實(shí)施過程中，推行更加精準(zhǔn)的病毒學(xué)及血清學(xué)檢測技術(shù)，評估確切療效，探索并構(gòu)建跨學(xué)科跨區(qū)域的臨床管理體系，覆蓋慢性HBV感染育齡女性全生育周期。隨著乙肝治療指征的放寬，全孕期抗病毒藥物暴露的嬰兒數(shù)量上升，但長期安全性數(shù)據(jù)有限，隨訪時間短。因此建立中國慢性HBV感染孕婦及其嬰兒長期隨訪隊列尤為迫切，為抗病毒藥物遠(yuǎn)期安全性提供可靠證據(jù)。 

未來需要進(jìn)一步研究：積累TAF 治療慢性 HBV 感染孕婦所生嬰兒長期安全性數(shù)據(jù)；產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒治療方案的優(yōu)化和效果評估；全孕期乙肝抗病毒藥物暴露嬰兒的長期安全性及對嬰兒出生缺陷的影響。妊娠期抗病毒治療對保障母嬰健康、實(shí)現(xiàn)消除母嬰傳播，促進(jìn)孕產(chǎn)婦產(chǎn)后乙肝臨床治愈，以及助力全球2030年前消除病毒性肝炎具有重大意義。