乙型肝炎病毒(HBV)感染一直是亞太地區(qū)主要的公共衛(wèi)生問題。2022年亞太肝臟研究學(xué)會發(fā)布了妊娠期HBV感染者管理指南，為妊娠期HBV感染的管理提供指導(dǎo)建議。在2022年的APASL年會上，新德里肝臟和膽道科學(xué)研究所的Manoi Kumar Sharma教授就上述指南進(jìn)行解讀，肝膽相照平臺特將精華整理成文，以饗讀者。

盡管疫苗接種等預(yù)防措施有效降低了HBV的感染率，但HBV感染仍然是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題，尤其是在亞太地區(qū)。在亞太地區(qū)，HBV相關(guān)疾病的大部分負(fù)擔(dān)是由于嬰兒期通過圍產(chǎn)期或兒童早期接觸HBV而獲得的感染。APASL指南基于文獻(xiàn)中的現(xiàn)有證據(jù)提供了全面的建議，用于在懷孕和產(chǎn)后的每個階段對HBV感染的女性進(jìn)行管理。

指南主要包括11個部分，分別是：1）亞太地區(qū)孕婦HBV感染的流行病學(xué)；2）妊娠期HBV感染后的免疫狀態(tài)；3）妊娠對HBV感染的嚴(yán)重程度和結(jié)局（急性和慢性）以及肝病管理（一般管理和抗病毒藥物的使用）的影響；4）母嬰傳播；5）預(yù)防母嬰傳播；6）乙型肝炎病毒感染孕婦的侵入性產(chǎn)科手術(shù)在母嬰傳播方面的安全性和HBsAg陽性母親的最佳分娩方式；7）慢性HBV感染女性的輔助受孕；8）慢性HBV感染母親所生子女的產(chǎn)后隨訪；9）HBV感染母親的母乳喂養(yǎng)；10）妊娠期HBV感染的公共衛(wèi)生問題；11）未來研究領(lǐng)域。

許多流行病學(xué)研究報告了母親HBV感染對圍產(chǎn)期和妊娠相關(guān)結(jié)局的可能影響。一項(xiàng)來自中國大陸的前瞻性隊列研究表明，母親慢性乙肝病毒感染與流產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān)^[1]。來自中國的幾項(xiàng)研究也表明，母親HBV感染與低出生體重或早產(chǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)^[2]。

該指南的推薦意見為：母親HBV感染確實(shí)會影響母親和新生兒的圍產(chǎn)期、與妊娠相關(guān)的結(jié)局。母親的影響包括流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征、早產(chǎn)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥和剖宮產(chǎn)。然而，現(xiàn)有研究的數(shù)據(jù)不足以將這些并發(fā)癥與單純的HBV感染聯(lián)系起來(B2)。

盡管妊娠期急、慢性乙肝患者的處理類似于對非妊娠患者的處理，但由于懷孕患者中胎兒的存在，可能需要考慮幾個問題：

1）妊娠患者的急性乙肝感染通常需要特殊的支持性治療(缺乏推薦，證據(jù)質(zhì)量中等)；如果病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速，可能需要緊急肝移植。很少需要提前終止妊娠和早產(chǎn)(B2)。

2）對于懷孕前已經(jīng)接受核苷類似物（NA）治療且已確診為晚期纖維化/肝硬化的女性，強(qiáng)烈建議在整個妊娠期間繼續(xù)使用NA治療(B1)。

3）對于懷孕前已經(jīng)接受NA治療且纖維化程度較低的女性，應(yīng)考慮在懷孕期間繼續(xù)接受NA治療(C1)。

4）在懷孕期間，應(yīng)考慮將FDA的妊娠分級從C級改為B級。替諾福韋是孕婦的首選抗病毒藥物(B1)。

5）對于沒有接受抗病毒治療的慢性HBV感染女性，在整個懷孕期間必須監(jiān)測HBV DNA和ALT水平，直到懷孕后6個月(B1)。

6)慢性HBV感染、已確診為肝硬化且有妊娠計劃的孕婦應(yīng)定期復(fù)查內(nèi)鏡以監(jiān)測食管靜脈曲張；建議在懷孕前采取預(yù)防性靜脈曲張治療(C1)。

7）對于患有肝硬化的孕婦，即使在孕前篩查中沒有食管靜脈曲張，也建議在妊娠中期預(yù)防性治療(C1)。

目前尚待解決的問題有以下幾點(diǎn)：

1）對于懷孕前已經(jīng)接受NA治療且纖維化程度較低的女性，是否繼續(xù)進(jìn)行NA還需要進(jìn)一步的研究。

2）對于懷孕前沒有接受抗病毒治療的懷孕女性，是否開始NA尚需進(jìn)一步研究。

3）需要更多關(guān)于妊娠期替諾福韋安全性的數(shù)據(jù)。

乙型肝炎病毒母嬰傳播(MTCT)是指母源病毒進(jìn)入子代并在子代體內(nèi)復(fù)制的過程。隨著所有嬰兒普遍接種乙肝疫苗，以及HBsAg陽性母親的嬰兒普遍接種乙型肝炎免疫球蛋白，乙肝病毒的母嬰傳播很少發(fā)生。乙肝病毒母嬰傳播主要發(fā)生在產(chǎn)程和分娩期間。宮內(nèi)傳播的速度和時間尚不清楚，需要進(jìn)一步研究(B2)。母體HBV DNA高水平或HBeAg陽性，以及出生后不適宜使用乙型肝炎免疫球蛋白和/或乙肝疫苗是母嬰傳播的已知危險因素(A1)，但是在尋找令人信服的宮內(nèi)傳播證據(jù)方面需要更多的研究。HBsAg定量能否預(yù)測HBV的母嬰傳播尚需進(jìn)一步研究。孕期未接受抗病毒藥物導(dǎo)致的高病毒載量或HBeAg陽性女性，通過剖宮產(chǎn)預(yù)防母嬰傳播的作用仍需進(jìn)一步研究。

乙肝母嬰傳播是HBV感染的主要傳播方式。感染了乙肝病毒的母親所生的孩子隨后會造成社區(qū)感染，感染了乙肝病毒的女性也可能繼續(xù)以母嬰傳播的方式將病毒傳播給她們的后代。預(yù)防母嬰傳播是中斷這一惡性循環(huán)的最有效手段，可減少子孫后代中的乙肝病毒感染率。

1）所有新生兒都應(yīng)在出生后盡快接種第一劑乙肝疫苗，最好在24小時內(nèi)接種。之后應(yīng)接種第二劑及第三劑(A1)。

2）在接種乙肝疫苗的同時，接種乙型肝炎免疫球蛋白可能對母親HBsAg陽性和HBeAg陽性的新生兒有好處。對于HBsAg陽性而HBeAg陰性的母親所生的足月新生兒，立即接種乙肝疫苗(在24小時內(nèi)接種)對圍產(chǎn)期感染的保護(hù)作用可能不會因?yàn)榧尤胍倚透窝酌庖咔虻鞍锥玫斤@著改善(B1)。

3）HBsAg陽性且HBV DNA≥5.3 log10 IU/mL(≥ 200,000 IU/mL)的孕婦應(yīng)接受抗病毒治療，以預(yù)防HBV母嬰傳播 (B1)。

4）在無法進(jìn)行產(chǎn)前HBV DNA檢測的情況下，HBeAg檢測可作為HBV DNA檢測的替代方法，以確定是否進(jìn)行替諾福韋治療來預(yù)防HBV母嬰傳播(B2)。

5）富馬酸替諾福韋酯推薦用于需要抗病毒預(yù)防的HBV妊娠女性，以預(yù)防HBV母嬰傳播(B1)。

6）抗病毒藥物應(yīng)在妊娠24-28周開始使用，以預(yù)防母嬰傳播。對于孕28周后就診的高病毒血癥孕婦，應(yīng)立即開始抗病毒治療。即使HBV DNA水平較低，孕婦也應(yīng)了解HBV在子宮內(nèi)傳播的風(fēng)險，并且可以選擇從妊娠前三個月開始抗病毒治療(C2)。

7）服用抗病毒藥物預(yù)防母嬰傳播的孕婦可在分娩后立即停止抗病毒治療或持續(xù)至產(chǎn)后12周(C2)，并應(yīng)密切監(jiān)測肝炎復(fù)發(fā)和HBV DNA反彈至少24周(C2)。

8）妊娠期間出現(xiàn)ALT升高或有晚期肝纖維化或肝硬化證據(jù)的孕婦應(yīng)在分娩后繼續(xù)長期抗病毒治療，并應(yīng)遵循慢性乙型肝炎患者指南的停藥意見(C1)。

9）應(yīng)在停用抗病毒藥物(僅用于母嬰傳播)后至少進(jìn)行產(chǎn)后24周的隨訪(C1)。

目前尚需解決的問題有以下幾點(diǎn)：

1）需要研究HBsAg和HBeAg檢測是否可以作為HBV DNA病毒載量測量的替代方法，以確定是否需要應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防HBV母嬰傳播。

2）女性分娩后何時停用抗病毒藥物以及如何隨訪此類女性仍有待研究。

3）替諾福韋治療慢性乙型肝炎孕婦的安全性和預(yù)防乙型肝炎母嬰傳播有效率的數(shù)據(jù)仍需要補(bǔ)充。

懷孕期間的侵入性操作，如羊膜穿刺術(shù)、絨毛膜絨毛取樣、胎兒血液取樣以及微創(chuàng)或開放式胎兒手術(shù)可能導(dǎo)致新生兒母嬰傳播和免疫預(yù)防失敗。因此，在這些侵入性手術(shù)期間進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾韺τ谧畲蟪潭鹊亟档湍笅雮鞑ワL(fēng)險非常重要。應(yīng)與孕婦及其親屬仔細(xì)交代高HBV DNA載量(≥ 7 log10 IU/mL)孕婦進(jìn)行侵入性基因檢測(如羊膜穿刺術(shù))導(dǎo)致子宮內(nèi)HBV傳播的風(fēng)險，需要權(quán)衡利弊(C2)。不應(yīng)僅為了降低HBV垂直傳播風(fēng)險而選擇剖宮產(chǎn)(C1)。需要進(jìn)一步研究接受羊膜穿刺術(shù)等侵入性手術(shù)的孕婦HBV宮內(nèi)傳播的危險因素。

嬰兒應(yīng)給予適當(dāng)?shù)拿庖哳A(yù)防。盡管主動和被動免疫預(yù)防相結(jié)合是預(yù)防HBsAg陽性母親所生嬰兒感染HBV的最佳策略，但其在HBeAg陰性母親中的效用尚不確定。HBsAg陽性母親所生的兒童應(yīng)在9-18個月齡時檢測HBsAg和HBs抗體，至少在最后一次接種疫苗后1個月檢測(B1)。對于那些即使接種疫苗也不產(chǎn)生保護(hù)性抗體的嬰兒，需要更多的研究。

母乳喂養(yǎng)對兒童和母親的有益影響是眾所周知的，應(yīng)鼓勵母乳喂養(yǎng)，如果沒有乳頭破裂或出血，在對嬰兒進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿庖哳A(yù)防后，母乳喂養(yǎng)不會促進(jìn)HBV的母嬰傳播(B1)。接受替諾福韋預(yù)防或治療HBV的女性不應(yīng)禁止母乳喂養(yǎng)，應(yīng)鼓勵接受TDF治療的母親母乳喂養(yǎng)(B1)。為了正確評估母乳喂養(yǎng)是否會導(dǎo)致HBV母嬰傳播，仍需要進(jìn)行更多隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括詳細(xì)的母乳HBV標(biāo)記物檢測、母嬰血液中HBV DNA水平和母乳喂養(yǎng)時間。此外，關(guān)于服用恩替卡韋的女性母乳喂養(yǎng)的安全性尚不清楚。

所有懷孕女性應(yīng)在懷孕期間盡早進(jìn)行HBsAg篩查，即使既往接種了乙肝疫苗或之前的HBsAg檢測結(jié)果為陰性(C1)。孕婦HBsAg篩查應(yīng)包括檢測前和檢測后的咨詢，并酌情聯(lián)系進(jìn)一步復(fù)查(C1)。尚未實(shí)現(xiàn)2020年通過疫苗接種使5歲以下兒童中HBsAg感染率達(dá)到1%的目標(biāo)的國家，應(yīng)重點(diǎn)提高疫苗接種覆蓋率，包括及時進(jìn)行出生時的疫苗接種(A1)。

總的來說，本指南的目的是為慢性HBV感染孕婦和新生兒從妊娠計劃期到產(chǎn)后管理期提供科學(xué)和具體的指導(dǎo)。指南的制定過程存在不可避免的局限性，未來仍需要針對慢性HBV感染孕婦的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)

1. Cui AM, Cheng XY, Shao JG, Li HB, Wang XL, Shen Y, et al. Maternal hepatitis B virus carrier status and pregnancy outcomes: a prospective cohort study. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16:87

2.Safir A, Levy A, Sikuler E, Sheiner E. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver Int. 2010;30(5):765–770

撰稿/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 湯珊