在血脂異常領(lǐng)域，除了總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇升高的問題之外，還有一個(gè)困擾很多人，同時(shí)又難以解決的問題，困擾著很多高脂血癥患者，這個(gè)問題就是脂蛋白a升高的問題。

脂蛋白a[Lp(a)] 的升高與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄（CAVS）的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。這一關(guān)聯(lián)已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)（例如基因組1-3和隊(duì)列4研究）。

脂蛋白a水平主要由遺傳決定，其濃度在生命早期達(dá)到峰值后基本保持穩(wěn)定，通過控制飲食、運(yùn)動(dòng)等生活調(diào)理干預(yù)通常對(duì)脂蛋白a的調(diào)節(jié)作用非常有限。

遺傳流行病學(xué)研究表明，脂蛋白a水平可能需要大幅降低，一般要達(dá)到至少降低85至250 nmol/L才能顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前尚無獲批藥物專門用于降低脂蛋白a水平。

脂蛋白a引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制被歸因于其促動(dòng)脈粥樣硬化、促炎和可能的促血栓形成作用。然而，脂蛋白a是否是可改變的危險(xiǎn)因素、降低脂蛋白a水平的益處，以及降低到何種程度才能減少心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，這些問題仍然未知。目前針對(duì)脂蛋白a升高的治療選擇十分有限。

脂蛋白a的結(jié)構(gòu)與治療方法

脂蛋白a由一個(gè)低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和一個(gè)通過共價(jià)鍵結(jié)合的載脂蛋白a分子組成。通過阻止載脂蛋白a轉(zhuǎn)錄的核酸療法正在開發(fā)中，例如：

1. 反義寡核苷酸（ASO）療法：可降低脂蛋白（a）水平約80%。
2. 基于RNA的小干擾療法（siRNA）：脂蛋白（a）水平降低超過90%。

穆伐拉普林（Muvalaplin） 是首個(gè)通過靶向脂蛋白a顆粒組裝的藥物。它通過破壞載脂蛋白a與載脂蛋白B之間的初始非共價(jià)相互作用，從而抑制二硫鍵的形成，阻止脂蛋白a的形成。在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，穆伐拉普林在健康參與者中表現(xiàn)良好的耐受性，并在14天內(nèi)將脂蛋白a水平降低了高達(dá)65%。

研究設(shè)計(jì)

這是一項(xiàng)II期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在包括澳大利亞、中國、美國等8個(gè)國家的43個(gè)中心進(jìn)行。目的是評(píng)估穆伐拉普林在高脂蛋白a水平和高心血管風(fēng)險(xiǎn)成人中的療效和耐受性。

參與者標(biāo)準(zhǔn)：

• 年齡≥40歲，心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)，基線脂蛋白a水平≥175 nmol/L。
• 高心血管風(fēng)險(xiǎn)定義：冠狀動(dòng)脈疾病、缺血性卒中、外周動(dòng)脈疾病史，2型糖尿病，或家族性高膽固醇血癥。
• 排除標(biāo)準(zhǔn)：未控制的糖尿病、高血壓，嚴(yán)重腎功能不全（eGFR<30 mL/min/1.73 m2），BMI<18.5或>40，或近期心血管事件等。

參與者按1:2:2:2的比例隨機(jī)分配至以下組別：

• 安慰劑
• 穆伐拉普林10 mg/d
• 穆伐拉普林60 mg/d
• 穆伐拉普林240 mg/d

研究期間，參與者接受12周的治療，并在第0、1、2、4、8和12周進(jìn)行隨訪，評(píng)估脂蛋白a水平、不良事件和其他生化指標(biāo)。

研究結(jié)果

治療12周后，穆伐拉普林在所有劑量組均顯著降低了脂蛋白a水平，而安慰劑組未觀察到明顯變化。

本研究使用了傳統(tǒng)的基于載脂蛋白（a）的測(cè)定法和完整脂蛋白（a）測(cè)定法來評(píng)估脂蛋白（a）水平。傳統(tǒng)測(cè)定法測(cè)量的是完整脂蛋白（a）顆粒中與載脂蛋白 B 結(jié)合的載脂蛋白（a），但也可能包括與穆伐拉普林或游離載脂蛋白（a）結(jié)合的載脂蛋白（a），因此可能低估了穆伐拉普林對(duì)脂蛋白（a）水平的降低效果。

相比之下，新型完整脂蛋白（a）測(cè)定法僅檢測(cè)作為含載脂蛋白 B 顆粒一部分的載脂蛋白（a），從而更準(zhǔn)確地反映脂蛋白（a）顆粒的濃度。研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)測(cè)定法相比，穆伐拉普林在完整脂蛋白（a）測(cè)定法中的劑量依賴性降低效果更顯著。此外，穆伐拉普林還顯著降低了脂蛋白（a）顆粒上攜帶的氧化磷脂水平，這些氧化磷脂被認(rèn)為通過促進(jìn)炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄中發(fā)揮重要作用。

具體結(jié)果如下——

• 完整脂蛋白a測(cè)定法：
• 10 mg/d組：脂蛋白a降低47.6%。
• 60 mg/d組：脂蛋白a降低81.7%。
• 240 mg/d組：脂蛋白a降低85.8%。
• 載脂蛋白a測(cè)定法：
• 10 mg/d組：脂蛋白a降低40.4%。
• 60 mg/d組：脂蛋白a降低70.0%。
• 240 mg/d組：脂蛋白a降低68.9%。

劑量依賴性效果：240 mg/d劑量組的96.7%參與者（完整脂蛋白a測(cè)定）和77.4%參與者（載脂蛋白a測(cè)定）達(dá)到了脂蛋白a水平低于125 nmol/L的目標(biāo)。

在其他代謝指標(biāo)方面，此次的2期臨床研究還發(fā)現(xiàn)——

• 氧化磷脂：
• 240 mg/d組的氧化磷脂水平降低了73.0%。
• LDL-C和載脂蛋白B：
• LDL-C水平降低最高達(dá)21.3%。
• 載脂蛋白B水平降低最高達(dá)16.1%。

安全性和耐受性

所有治療組報(bào)告的治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）的參與者比例相似。每組中報(bào)告嚴(yán)重不良事件（SAEs）的參與者比例不超過 6%，且這些事件分布在不同的器官系統(tǒng)類別中，均為單一事件。導(dǎo)致研究藥物停藥的不良事件發(fā)生率在治療組中從 0% 到 9% 不等，同樣涉及不同的器官系統(tǒng)類別的單一事件。

在所有治療組中，至少 5% 的參與者報(bào)告的常見不良事件包括腹瀉、惡心、流感樣癥狀、背痛、肌痛、子宮平滑肌瘤和貧血。各組的肝臟安全性相似，未觀察到受試者出現(xiàn)肝酶和膽紅素同時(shí)升高的情況。

此外，在使用穆伐拉普林治療的 12 周期間，纖溶酶原水平未觀察到顯著變化。安慰劑組中有 1 名患者接受了外周動(dòng)脈經(jīng)皮血運(yùn)重建術(shù)。

這項(xiàng) 2 期研究表明，穆伐拉普林（一種抑制脂蛋白（a）形成的口服藥物）具有良好的耐受性，并顯著降低了脂蛋白（a）水平。在研究的最高劑量 240 mg/d 下，穆伐拉普林通過完整脂蛋白（a）測(cè)定法顯示脂蛋白（a）水平降低了 85.8%（安慰劑調(diào)整后），通過傳統(tǒng)的基于載脂蛋白（a）的測(cè)定法顯示脂蛋白（a）水平降低了 68.9%。此外，240 mg/d 劑量組中，96.7% 的患者（使用完整脂蛋白（a）測(cè)定法）和 77.4% 的患者（使用載脂蛋白（a）測(cè)定法）達(dá)到了脂蛋白（a）濃度低于 125 nmol/L 的目標(biāo)。

研究還觀察到 LDL-C 和載脂蛋白 B 的劑量依賴性降低，分別降低的幅度最高達(dá)到 21.3% 和 16.1%。穆伐拉普林在所有劑量組中均表現(xiàn)出良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)劑量依賴性的不良事件，也未觀察到令人擔(dān)憂的生化異常。

期待這樣專門降低脂蛋白a的口服創(chuàng)新藥，能夠在3期臨床中獲得良好的結(jié)果，并盡快獲批上市，為廣大脂蛋白a升高的心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者，帶來更全面降脂的新型用藥選擇。

參考文獻(xiàn)：

Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024.