多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌紊亂疾病，為排卵障礙性不孕的最主要病因。PCOS主要臨床表現(xiàn)是排卵障礙、高雄激素血癥及胰島素抵抗等。PCOS疾病貫穿于女性全生命周期，可影響全身多個(gè)系統(tǒng)，不僅會(huì)導(dǎo)致生殖功能障礙，而且常伴隨肥胖及糖脂代謝紊亂，增加2型糖尿病、心腦血管疾病及子宮內(nèi)膜病變等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害女性近、遠(yuǎn)期健康。目前，全球范圍內(nèi)均存在PCOS診斷不及時(shí)、治療不滿(mǎn)意的現(xiàn)象，究其原因主要是PCOS內(nèi)分泌紊亂的復(fù)雜性及異質(zhì)性。精準(zhǔn)評(píng)估PCOS患者內(nèi)分泌狀態(tài)是PCOS早診、早治的基礎(chǔ)，本文針對(duì)PCOS內(nèi)分泌異常的診治作一闡述，旨在為全面提高PCOS患者近遠(yuǎn)期健康提供診療思路。

1.1  神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂  PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸功能紊亂，常伴有促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脈沖頻率增加，下丘腦對(duì)類(lèi)固醇性激素的負(fù)反饋減少［1］。下丘腦漏斗核神經(jīng)元脈沖釋放的GnRH增加，導(dǎo)致黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）分泌增加。高水平的LH促進(jìn)卵巢合成雄激素，雄激素促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡閉鎖和抑制卵泡成熟，形成了持續(xù)無(wú)排卵及高雄激素血癥的惡性循環(huán)。長(zhǎng)期無(wú)排卵時(shí)，持續(xù)分泌的雌酮及一定水平的雌二醇（estradiol，E2）可作用于下丘腦及垂體，對(duì)LH分泌起正反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致LH水平進(jìn)一步增加，而對(duì)FSH起負(fù)反饋?zhàn)饔?，?dǎo)致FSH水平進(jìn)一步降低，從而使LH/FSH比值上升（通?！?），常見(jiàn)于非肥胖的PCOS患者［2］。

1.2  高雄激素血癥  高雄激素血癥是PCOS最重要的病理生理核心特征，是PCOS診斷的關(guān)鍵核心指標(biāo)，也是其診療的難點(diǎn)。高雄激素血癥是指女性體內(nèi)雄激素水平升高或功能過(guò)強(qiáng)，一般通過(guò)臨床表現(xiàn)或生化檢測(cè)來(lái)評(píng)估。

1.2.1  臨床高雄評(píng)估  高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)主要有多毛、反復(fù)發(fā)作的痤瘡、雄激素脫發(fā)和男性化體征。對(duì)于疑似PCOS的患者均應(yīng)進(jìn)行充分的體格檢查以判定是否存在臨床高雄。建議采用改良的Ferriman Gallwey（mFG）評(píng)分進(jìn)行多毛評(píng)估，但該評(píng)分具有種族差異，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。歐美人群mFG＞8分可診斷為多毛，而對(duì)于亞洲人群mFG＞4~6分即可診斷為多毛［3］；必要時(shí)可考慮采用Ludwig或Olsen視覺(jué)量表評(píng)估女性脫發(fā)；目前尚缺乏公認(rèn)的痤瘡視覺(jué)評(píng)估工具。對(duì)于新發(fā)嚴(yán)重或加劇的高雄激素臨床表現(xiàn)，需進(jìn)一步檢查以排除分泌雄激素相關(guān)的其他疾病。臨床高雄會(huì)給PCOS患者帶來(lái)潛在的負(fù)面社會(huì)心理影響，導(dǎo)致焦慮及抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，可能進(jìn)一步加重PCOS的病情，形成惡性循環(huán)。因此，在臨床診療工作中，需重視高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)評(píng)估。

1.2.2  生化高雄評(píng)估  生化高雄檢查對(duì)缺乏相關(guān)高雄激素血癥臨床表現(xiàn)的PCOS的診斷具有重要意義。目前臨床常用總睪酮和游離睪酮檢測(cè)判定是否存在生化高雄激素血癥。實(shí)驗(yàn)室常采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法評(píng)估總睪酮水平，該方法具備化學(xué)發(fā)光法分析的高靈敏性和免疫反應(yīng)的高特異性，操作簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高；但該方法易存在交叉反應(yīng)、檢測(cè)低濃度樣本時(shí)準(zhǔn)確性差、不同品牌試劑檢測(cè)結(jié)果缺乏可比性等缺陷，導(dǎo)致其檢測(cè)準(zhǔn)確度有限。相比于免疫學(xué)方法，高精度串聯(lián)-質(zhì)譜（LC-MS/MS）方法具有更高的檢測(cè)靈敏性和特異性，線(xiàn)性范圍更廣，2023年P(guān)COS國(guó)際循證診療指南建議采用LC-MS/MS方法評(píng)估總睪酮水平［4］。女性循環(huán)中99%的睪酮會(huì)與性激素結(jié)合球蛋白和白蛋白結(jié)合，只有約1%的睪酮以游離形式存在，從而發(fā)揮雄激素的生物學(xué)效應(yīng)。游離睪酮升高是診斷PCOS高雄激素血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，平衡透析-LC-MS/MS是檢測(cè)游離睪酮的首選方法，但此方法檢測(cè)過(guò)程復(fù)雜，耗時(shí)長(zhǎng)，不適合臨床常規(guī)推廣開(kāi)展［5］。2023年P(guān)COS國(guó)際循證診療指南建議可基于LC-MS/MS基礎(chǔ)上的總睪酮水平，聯(lián)合性激素結(jié)合球蛋白及白蛋白的水平計(jì)算游離睪酮水平或游離雄激素指數(shù)［4］?？诜茉兴帟?huì)增高性激素結(jié)合球蛋白水平，從而降低游離雄激素水平，對(duì)于口服避孕藥的PCOS人群如需精準(zhǔn)評(píng)估生化高雄激素血癥水平，需至少停藥3個(gè)月后再次檢測(cè)。一般情況下，總睪酮水平常處于正常水平或輕度升高，但通常不超過(guò)正常范圍上限的2倍以上；若總睪酮水平異常升高，需考慮PCOS以外的高雄激素血癥的病因，包括卵巢、腎上腺腫瘤及先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等。

1.3  雌孕激素合成紊亂  女性體內(nèi)雌激素主要由卵巢分泌，主要包括雌酮、E2及雌三醇，其中E2是雌激素活性最強(qiáng)的類(lèi)固醇激素。優(yōu)勢(shì)卵泡產(chǎn)生E2的生理機(jī)制為經(jīng)典的“兩細(xì)胞（卵泡膜細(xì)胞及顆粒細(xì)胞）-兩促性腺激素（FSH及LH）”假說(shuō)，受FSH及LH的精密調(diào)控。E2一般在月經(jīng)期處于最低水平，在排卵期達(dá)首次高峰，排卵后立即下降，而在分泌中期出現(xiàn)第2次高峰。PCOS患者常伴隨多個(gè)竇卵泡發(fā)育，在未使用激素類(lèi)藥物處理時(shí)，高LH水平促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞合成雄激素，使得雌激素合成的底物雄激素升高，排卵異常的典型高雄PCOS患者其基礎(chǔ)E2水平常高于規(guī)律排卵的正?；颊?，但低于正常圍排卵期的高峰值。PCOS患者由于排卵障礙，子宮內(nèi)膜持續(xù)處于較高水平雌激素的促增殖作用下，缺乏孕激素轉(zhuǎn)化作用，容易發(fā)生子宮內(nèi)膜病變。這些子宮內(nèi)膜病變不僅會(huì)影響胚胎著床，而且可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Barry等［8］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在年齡＜54歲的人群中，PCOS患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的4.05倍。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)《子宮內(nèi)膜增生管理指南》指出，PCOS是子宮內(nèi)膜增生疾病的高危風(fēng)險(xiǎn)因素，并強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)PCOS子宮內(nèi)膜增生亞型分類(lèi)制定對(duì)應(yīng)的管理及隨訪(fǎng)計(jì)劃。

1.4  催乳素水平  催乳素（prolactin，PRL）是垂體前葉分泌的一種多肽蛋白激素，具有生物節(jié)律性，易受應(yīng)激、睡眠、哺乳等多因素影響。高催乳素血癥不僅會(huì)對(duì)下丘腦GnRH和垂體FSH/LH脈沖分泌具有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成雌孕激素，抑制卵泡發(fā)育及排卵。因此，PCOS的診斷需與高催乳素血癥進(jìn)行鑒別。PCOS患者的PRL水平可在正常范圍之內(nèi)，約20%~30%的PCOS患者PRL水平輕度升高，這可能與體內(nèi)的雌酮相關(guān)，升高的PRL可能會(huì)參與調(diào)控PCOS的代謝及免疫紊亂［12］。若PCOS患者伴有異常升高的PRL，需考慮下丘腦、垂體等疾病引發(fā)的高催乳素血癥。

1.5  胰島素抵抗  雖然目前未將胰島素抵抗納入為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但PCOS患者無(wú)論肥胖與否都普遍存在胰島素抵抗，其發(fā)生率高達(dá)50%~70%［13］。胰島素抵抗引發(fā)的高胰島素血癥是PCOS發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。高胰島素血癥不僅可與LH協(xié)同作用，促進(jìn)卵巢雄激素合成，加重高雄激素血癥及排卵障礙，而且也與PCOS患者遠(yuǎn)期的代謝疾病及子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。因此，建議所有PCOS患者進(jìn)行胰島素抵抗的評(píng)估。鉗夾實(shí)驗(yàn)是胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作復(fù)雜，需多次抽血，不適合于臨床常規(guī)開(kāi)展。目前臨床常用的胰島素抵抗評(píng)估方法包括：空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）等。空腹胰島素及HOMA-IR的診斷界值因人種、年齡及地域不同有所差異，目前研究認(rèn)為空腹胰島素＞10~15mU/L、HOMA-IR＞1.66~2.67可診斷為胰島素抵抗［14-15］。

1.6  抗米勒管激素水平  抗米勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）是轉(zhuǎn)化因子-β超家族成員之一，主要由竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，無(wú)月經(jīng)周期性波動(dòng)。AMH是卵巢儲(chǔ)備功能的標(biāo)志物，血清AMH水平與竇卵泡數(shù)目成正相關(guān)，可反映卵巢多囊改變；但對(duì)于青春期女性，由于卵巢儲(chǔ)備功能較好，AMH用于反映卵巢多囊改變的意義不大；對(duì)于育齡期成年女性，高AMH水平能夠反映卵巢多囊改變。目前對(duì)于診斷PCOS的AMH界值仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有研究表明當(dāng)AMH＞2.8~3.8μg/L時(shí)，診斷PCOS的ROC曲線(xiàn)下面積為0.896~0.936［16-17］。AMH并不是診斷PCOS的必要指標(biāo)，臨床工作中常用AMH作為PCOS診斷的重要參考指標(biāo)，并根據(jù)AMH水平選擇合適的促排卵方案及啟動(dòng)劑量。但需注意特殊亞型的PCOS人群，如肥胖的PCOS患者，AMH水平常比正常體重PCOS患者偏低，AMH水平往往不能反映卵巢多囊改變狀態(tài)，必要時(shí)仍需結(jié)合超聲檢查綜合評(píng)估。

1.7  促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平  下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）軸紊亂導(dǎo)致的雄激素分泌亢進(jìn)可能是PCOS高雄激素血癥的另一重要來(lái)源。硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）作為腎上腺皮質(zhì)惟一來(lái)源的產(chǎn)物，在20%~30%的PCOS患者中升高［18］；但目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)PCOS患者促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高［19］，這部分患者DHEAS水平升高可能與腎上腺局部合成雄激素酶活性上升有關(guān)［20］。

1.8  甲狀腺功能變化  近年來(lái)多項(xiàng)研究提示PCOS與自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生密切相關(guān)。PCOS患者自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生率顯著增高［27］。PCOS患者雌孕激素合成紊亂，可能會(huì)激活B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)生，如自身免疫性甲狀腺炎。而自身免疫性甲狀腺炎會(huì)增加雄烯二酮向睪酮、E2的轉(zhuǎn)化及降低雄烯二酮及雌激素的降解，從而可能加重PCOS的臨床癥狀［28］。PCOS與自身免疫性甲狀腺炎兩者可能互為因果，關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，仍缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)明確兩者的關(guān)系，2018年中國(guó)PCOS診療指南推薦酌情選擇甲狀腺功能測(cè)定［29］，2023年國(guó)際PCOS評(píng)估及循證診療指南推薦篩查甲狀腺疾病相關(guān)的月經(jīng)異常［4］。因此，對(duì)PCOS患者是否應(yīng)該在妊娠前常規(guī)行甲狀腺功能的全面系統(tǒng)篩查仍需進(jìn)一步研究。

3.1  生活方式干預(yù)  PCOS患者無(wú)論是否肥胖均易合并代謝紊亂，從而加重PCOS內(nèi)分泌紊亂。生活方式干預(yù)是所有PCOS患者的基礎(chǔ)治療方法，目前國(guó)內(nèi)外指南建議向所有PCOS患者推薦生活方式干預(yù)，包括健康飲食、體育運(yùn)動(dòng)等，以改善總體健康、身體成分及體重［2，4，29］。對(duì)于肥胖型PCOS患者建議制定綜合的生活干預(yù)方式適當(dāng)減輕體重，體重減輕5%~10%后患者排卵、月經(jīng)周期、內(nèi)分泌及代謝紊亂均可得到有效改善［34］。對(duì)于體重正常的患者，生活方式干預(yù)可保持適當(dāng)?shù)捏w重及預(yù)防體重增加，降低PCOS代謝紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)預(yù)防PCOS疾病進(jìn)展有益。

3.2  無(wú)生育需求患者的治療

3.2.1 調(diào)理月經(jīng)周期  對(duì)于育齡期PCOS患者，推薦首選短效復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC）調(diào)理月經(jīng)周期；對(duì)于有PCOS風(fēng)險(xiǎn)或確診PCOS的青春期患者需綜合評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)后決定是否使用短效COC調(diào)理月經(jīng)周期。對(duì)于肥胖、高血壓、糖尿病及凝血功能異常的患者，短效COC的使用需慎重，權(quán)衡利弊后可選擇使用雌激素含量較低的劑型。

3.2.2  高雄激素的治療  短效COC是存在多毛、痤瘡等高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥的青春期及有避孕需求的育齡期女性的首選治療藥物。短效COC使用6個(gè)月后治療多毛及痤瘡效果仍不佳時(shí)應(yīng)至皮膚科進(jìn)行專(zhuān)科評(píng)估及治療。短效COC療效欠佳或具有短效COC使用禁忌證時(shí)，可考慮降雄藥物治療。螺內(nèi)酯為保鉀利尿藥，但其不僅可以抑制卵巢及腎上腺雄激素的合成，而且可阻斷雄激素與雄激素受體結(jié)合發(fā)揮作用。螺內(nèi)酯使用時(shí)需監(jiān)測(cè)血鉀濃度，大劑量使用時(shí)需警惕高鉀血癥。氟他胺類(lèi)藥物是5α還原酶特異性抑制劑，可抑制睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的雙氫睪酮，從而發(fā)揮降雄作用，但此類(lèi)藥物具有嚴(yán)重的肝毒性和致畸作用，應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，并嚴(yán)格避孕。目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，在PCOS患者中降雄藥物治療的效果并不優(yōu)于短效COC［35］，不推薦優(yōu)先使用，可在短效COC治療效果不佳及應(yīng)用禁忌時(shí)，與患者充分溝通風(fēng)險(xiǎn)與獲益之后慎重選擇。

3.2.3  代謝紊亂治療  糖脂代謝紊亂與內(nèi)分泌紊亂相互作用，互為因果。因此，代謝紊亂的糾正對(duì)內(nèi)分泌治療有一定的益處。對(duì)于超重及合并胰島素抵抗、血糖及血脂異常的PCOS患者，使用二甲雙胍不僅可以改善代謝異常，而且可改善月經(jīng)周期及高雄臨床表現(xiàn)［36］。2023年國(guó)際PCOS循證診療指南推薦，短效COC聯(lián)合二甲雙胍治療在肥胖、糖耐量受損及糖尿病等代謝高風(fēng)險(xiǎn)人群中獲益最大［4］。

3.3  有生育需求患者的治療  具有生育需求的患者孕前應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估，優(yōu)化并糾正可能影響生育或妊娠結(jié)局的相關(guān)因素，然后根據(jù)夫婦雙方不孕原因選擇合適的助孕方案。

3.3.1  單純排卵障礙的促排卵治療  促排卵治療是PCOS排卵障礙性不孕治療的有效方式。常用的誘發(fā)排卵藥物包括來(lái)曲唑、氯米芬及促性腺激素等。2022年Franik等［39］的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究的薈萃分析提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提示來(lái)曲唑誘發(fā)排卵成功率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率效果優(yōu)于氯米芬。目前國(guó)內(nèi)外指南均推薦來(lái)曲唑作為PCOS單純排卵障礙性不孕的一線(xiàn)治療藥物［2，4，29］。促性腺激素可配合來(lái)曲唑或氯米芬聯(lián)合使用，也可作為來(lái)曲唑或氯米芬治療失敗的二線(xiàn)促排藥物，建議采用低劑量遞增方案以降低多胎妊娠及卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。使用促性腺激素時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，當(dāng)直徑＞14mm的優(yōu)勢(shì)卵泡超過(guò)2個(gè)時(shí)建議取消周期，并囑患者嚴(yán)格避孕。

3.3.2 卵巢打孔術(shù)  對(duì)于既往有氯米芬抵抗或來(lái)曲唑治療無(wú)效的單純性排卵障礙性不孕患者，腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)可作為二線(xiàn)治療方法。腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)通過(guò)燒灼和穿刺雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡，破壞產(chǎn)生雄激素的卵巢間質(zhì)，可降低血清睪酮水平和雌酮水平，解除了雌激素對(duì)FSH的負(fù)反饋及LH的正反饋?zhàn)饔?，調(diào)控HPO軸，增加自發(fā)排卵概率。但卵巢打孔術(shù)為有創(chuàng)性手術(shù)，且存在治療無(wú)效、卵巢儲(chǔ)備功能下降甚至早發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Amer等［40］薈萃分析發(fā)現(xiàn)，卵巢打孔術(shù)后AMH約降低2.13μg/L，故對(duì)于卵巢打孔術(shù)的臨床治療選擇仍需謹(jǐn)慎。

3.3.3  體外受精-胚胎移植  體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer， IVF-ET）是PCOS患者排卵障礙性不孕治療的三線(xiàn)治療方法，也是合并輸卵管因素及男方因素等不孕的優(yōu)先治療方法。建議PCOS患者優(yōu)先采用拮抗劑方案控制性促排卵，必要時(shí)可選擇GnRH激動(dòng)劑扳機(jī)及全胚冷凍以降低卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.4  新治療靶點(diǎn)  近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，下丘腦Kisspeptin、神經(jīng)激肽（NKB）和強(qiáng)啡肽神經(jīng)元是參與調(diào)控PCOS患者GnRH脈沖異常的重要調(diào)節(jié)因子，這些因子可作為PCOS治療潛在的新靶點(diǎn)［41］。目前，靶向此類(lèi)多肽的藥物多為臨床前研究或臨床Ⅰ期或Ⅱ期研究，其安全性及有效性仍有待進(jìn)一步明確。