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衰老，會(huì)損害造血和免疫功能，導(dǎo)致老年人易患感染性疾病或腫瘤。

如果能逆轉(zhuǎn)衰老造血干細(xì)胞的表型，讓其恢復(fù)到“年輕態(tài)”，就有望增強(qiáng)其造血能力，提高機(jī)體的免疫力，預(yù)防疾病的發(fā)生。

近日，由Nicola Vannini領(lǐng)銜的洛桑大學(xué)和洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院研究人員組成的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《自然·衰老》上，發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，通過食物補(bǔ)充尿石素A，可逆轉(zhuǎn)衰老造血干細(xì)胞衰老表型，恢復(fù)衰老造血干細(xì)胞的造血功能，進(jìn)而提升衰老小鼠對(duì)抗病毒感染的免疫力。

需要指出的是，石榴、堅(jiān)果和一些漿果中所含的鞣花酸和鞣花單寧等，在被腸道微生物代謝后會(huì)產(chǎn)生尿石素A。

論文首頁(yè)截圖

已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，衰老損害造血干細(xì)胞的功能與線粒體有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，只要能改善造血干細(xì)胞線粒體的功能，就可以恢復(fù)造血干細(xì)胞的功能。

巧的是，在過去的幾年來，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員在大量的研究中發(fā)現(xiàn)，尿石素A可以通過改善線粒體功能，延長(zhǎng)模式動(dòng)物的壽命或提升模式動(dòng)物的肌肉功能[2-4]。

這促使Vannini團(tuán)隊(duì)想知道，尿石素A是否可以通過逆轉(zhuǎn)造血干細(xì)胞的衰老表型，讓衰老造血干細(xì)胞年輕化，進(jìn)而提升免疫系統(tǒng)的能力。

他們首先從衰老小鼠（18月齡以上）體內(nèi)提取衰老的造血干細(xì)胞，用濃度為20μM的尿石素A處理3天，然后移植給清髓的受體小鼠。從研究結(jié)果來看，尿石素A的處理可以將衰老造血干細(xì)胞的造血功能恢復(fù)到8-12周齡年輕小鼠的水平。

此外，對(duì)初級(jí)和次級(jí)淋巴組織的研究，以及長(zhǎng)達(dá)20周的跟蹤分析，也進(jìn)一步證實(shí)短暫的尿石素A暴露就可以讓衰老造血干細(xì)胞重新獲得持久的造血功能。

尿石素A處理可以恢復(fù)衰老造血干細(xì)胞的功能

雖然上面的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步證實(shí)了尿石素A的效果，但是體外處理臨床應(yīng)用的難度非常大。因此，Vannini團(tuán)隊(duì)又開展了口服補(bǔ)充尿石素A的研究。

他們給衰老的小鼠準(zhǔn)備了一種富含尿石素A的食物，保證小鼠每天的攝入量控制在50㎎/㎏的水平，在這個(gè)水平下持續(xù)喂養(yǎng)4個(gè)月，每個(gè)月都檢測(cè)尿石素A組和對(duì)照組小鼠的血細(xì)胞組成。

檢測(cè)結(jié)果顯示，富含尿石素A的食物逆轉(zhuǎn)了造血系統(tǒng)的衰老相關(guān)特征。隨后的移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過膳食補(bǔ)充尿石素A可增強(qiáng)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的功能，并恢復(fù)衰老小鼠的普通淋巴祖細(xì)胞數(shù)量。尤其值得一提的是，補(bǔ)充尿石素A后，衰老造血干細(xì)胞的造血重建能力，與年輕小鼠相當(dāng)，并恢復(fù)了淋巴細(xì)胞的生成。

膳食補(bǔ)充尿石素A的效果

那么造血的恢復(fù)是不是可以提升衰老小鼠的免疫力呢？

病毒感染實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)充尿石素A的小鼠體內(nèi)衰老CD8陽(yáng)性T細(xì)胞增殖和效應(yīng)能力增強(qiáng)，此類小鼠控制病毒的能力也更強(qiáng)。而且，尿石素A驅(qū)動(dòng)的衰老小鼠免疫功能改善，是由于其直接調(diào)節(jié)了造血干細(xì)胞和T細(xì)胞的功能。

免疫力確實(shí)提高了

在研究的最后，Vannini團(tuán)隊(duì)從機(jī)制上探索了尿石素A恢復(fù)造血、提高免疫的機(jī)制，是否與線粒體有關(guān)。

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，尿石素A確實(shí)促進(jìn)了線粒體的自噬和再生。簡(jiǎn)單來說，尿石素A推動(dòng)了衰老造血干細(xì)胞中線粒體的循環(huán)，通過清除老舊、再生新的保證了線粒體的功能，進(jìn)而提升了造血干細(xì)胞的活力，讓其恢復(fù)到“年輕態(tài)”。

總的來說，Vannini團(tuán)隊(duì)的研究表明，補(bǔ)充尿石素A通過提升線粒體的健康，恢復(fù)衰老造血干細(xì)胞的活力，進(jìn)而改善免疫力。

Vannini認(rèn)為，他們這一發(fā)現(xiàn)至少有兩個(gè)現(xiàn)實(shí)意義。

第一，補(bǔ)充尿石素A可能會(huì)對(duì)老年人產(chǎn)生重大影響，因?yàn)樗軓?qiáng)化老年人的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，從而降低造血功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)免疫監(jiān)視，并改善他們對(duì)疫苗接種的反應(yīng)。

第二，正在接受化療的患者有可能也能從補(bǔ)充尿石素A中獲益，因?yàn)榛煏?huì)誘發(fā)患者的免疫出現(xiàn)衰老特征，進(jìn)而導(dǎo)致他們對(duì)病原物的易感性增加，對(duì)疫苗接種的反應(yīng)降低。

期待后續(xù)的研究中，洛桑大學(xué)和洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院研究人員能進(jìn)一步探索尿石素A在臨床中的應(yīng)用。

最后一個(gè)問題：吃石榴能達(dá)到這個(gè)研究的效果嗎？

答案可能是否定的。

首先研究中使用的尿石素A劑量較高（50㎎/㎏），靠吃石榴肯定達(dá)不到。

其次，石榴中雖然含有尿石素A的前體（鞣花酸和鞣花單寧），但是還有人體內(nèi)腸菌這個(gè)大變量，因?yàn)轺坊ㄋ岬炔粌H可以被腸菌代謝成尿石素A，還可以代謝成尿石素B、尿石素C、尿石素D和異尿石素A[5]，后面這幾個(gè)可能不僅沒啥好處，反而會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

所以看到最后你會(huì)發(fā)現(xiàn)，所有的所有，只要跟食物有關(guān)的益處和壞處，都離不開腸道微生物。

想通過飲食干點(diǎn)兒啥，可能得事先問問你的腸菌答不答應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

[1].Girotra M, Chiang YH, Charmoy M, et al. Induction of mitochondrial recycling reverts age-associated decline of the hematopoietic and immune systems. Nat Aging. 2023;3(9):1057-1066. doi:10.1038/s43587-023-00473-3

[2].Ryu D, Mouchiroud L, Andreux PA, et al. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med. 2016;22(8):879-888. doi:10.1038/nm.4132

[3].Andreux PA, Blanco-Bose W, Ryu D, et al. The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nat Metab. 2019;1(6):595-603. doi:10.1038/s42255-019-0073-4

[4].Luan P, D'Amico D, Andreux PA, et al. Urolithin A improves muscle function by inducing mitophagy in muscular dystrophy. Sci Transl Med. 2021;13(588):eabb0319. doi:10.1126/scitranslmed.abb0319

[5].Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, García-Villalba R, et al. Urolithins, the rescue of 'old' metabolites to understand a 'new' concept: Metabotypes as a nexus among phenolic metabolism, microbiota dysbiosis, and host health status. Mol Nutr Food Res. 2017;61(1). doi:10.1002/mnfr.201500901

[6].Selma MV, González-Sarrías A, Salas-Salvadó J, et al. The gut microbiota metabolism of pomegranate or walnut ellagitannins yields two urolithin-metabotypes that correlate with cardiometabolic risk biomarkers: Comparison between normoweight, overweight-obesity and metabolic syndrome. Clin Nutr. 2018;37(3):897-905. doi:10.1016/j.clnu.2017.03.012

本文作者丨BioTalker