動靜脈畸形(arteriovenous malformation, AVM)占所有血管異常疾病的4.7%[ 1 ]，是血管畸形中最為兇險的一類。AVM是由于胚胎期脈管系統(tǒng)發(fā)育異常而導(dǎo)致動脈和靜脈之間產(chǎn)生異常直接連接，缺少正常的高阻力毛細血管床。AVM病情通常進行性加重，病變可累及身體任何部位。病灶持續(xù)進展可導(dǎo)致周圍組織破壞并伴隨疼痛、致命性出血、嚴重外觀畸形，甚至心臟功能障礙[ 2 ]。AVM的常規(guī)治療手段作用有限，傳統(tǒng)的栓塞和外科手術(shù)切除后病灶通常會再次擴張，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率大于90%[ 3 ]。深入研究AVM的遺傳學(xué)及相關(guān)蛋白在疾病發(fā)生、發(fā)展中的具體作用及機制，有助于揭示致病機制的全貌，為精準靶向藥物治療提供潛在靶點。因此，本文對腦動靜脈畸形(brain arteriovenous malformations, bAVM)、顱外AVM和AVM相關(guān)綜合征進行總結(jié)，介紹最新的AVM相關(guān)遺傳學(xué)與病理機制，并以此為基礎(chǔ)探尋潛在的靶向治療方案。AVM也可作為混合型脈管畸形的某一成分存在，但在遺傳學(xué)領(lǐng)域，并未發(fā)現(xiàn)區(qū)別于單發(fā)AVM的特異性基因突變。因此，散發(fā)的包含AVM成分的混合型脈管畸形不在本文總結(jié)范圍之內(nèi)。

     一、bAVM

    bAVM可先天性或散發(fā)性發(fā)病，患病率為15/10萬[ 4 ]。bAVM為腦血管系統(tǒng)中動脈和靜脈之間繞過毛細血管網(wǎng)絡(luò)的異常連接[ 5 ]，造成病灶滲漏和破裂是導(dǎo)致青少年腦出血和出血性腦卒中的主要原因[ 6 ]。目前的治療手段有手術(shù)切除、血管內(nèi)栓塞術(shù)或立體定向放射外科手術(shù)，但具有潛在的高風(fēng)險和高復(fù)發(fā)率[ 7 ]。對于因現(xiàn)有療法的高風(fēng)險而無法接受治療的患者，亟需尋找一種安全有效的全新治療方法。精準靶向藥物治療可能頗具前景[ 8 ]。bAVM的遺傳學(xué)研究加深了對bAVM分子生物學(xué)層面發(fā)病機制的了解，將為未來精準靶向治療提供理論基礎(chǔ)[ 9 ]。

    大多數(shù)散發(fā)性、非家族性bAVM的組織樣本中都存在體細胞Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue, KRAS)激活突變，最常見的是G12D和G12V[ 7 ]。一項研究報道，72例bAVM患者中有45例病灶內(nèi)皮細胞中檢出KRAS突變[ 10 ]，并在體外實驗中發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞KRAS突變(KRASG12V)會誘導(dǎo)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase, ERK1/2)磷酸化水平增加，ERK活性增強，血管生成基因[如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)-A/C]和Notch信號通路基因表達增加。然而，蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)或p38磷酸化水平卻沒有增加。抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路消除了KRASG12V誘導(dǎo)的基因特征，但抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase, PI3K)通路則無效。這表明KRAS突變特異性激活內(nèi)皮細胞中的MAPK通路。此外有研究表明，KRAS突變(G12V或G12D)足以驅(qū)動AVM的形成[ 11 ]。在小鼠和斑馬魚模型中，活躍的KRAS信號導(dǎo)致內(nèi)皮細胞形態(tài)發(fā)生改變、細胞體積增加、異位發(fā)芽、血管腔直徑擴大及動脈和靜脈之間的瘺形成。在斑馬魚模型中，MAP-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1(MAP-extracellular signal-regulated kinase 1, MEK1)抑制劑可以阻止甚至逆轉(zhuǎn)動靜脈分流，一定程度上挽救了腦出血[ 12 ]。當前在缺乏KRAS抑制劑的情況下，用于癌癥治療的MEK抑制劑是一種有前途的治療bAVM治療策略。除KRAS突變外，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homologue B1, BRAF)突變(V600E、Q636X)也有報道[ 13 ]。在一項薈萃分析中，BRAF突變在腦AVM中的發(fā)生率為7.5%[ 14 ]。其通路同質(zhì)性也支持使用RAS/RAF/MAPK通路抑制劑開發(fā)靶向治療。

    非侵入性藥物治療策略的發(fā)展也依賴于確定介導(dǎo)關(guān)鍵血管生成過程的因素。與正常腦內(nèi)皮細胞相比，bAVM內(nèi)皮細胞增殖遷移更快，并形成無組織的小管。先前的研究表明VEGF-A在bAVM進展中具有重要作用。在手術(shù)切除的bAVM標本細胞中發(fā)現(xiàn)VEGF-A表達增加，可能是信號干預(yù)的目標[ 15 ]。在利用激活素受體樣激酶1(activin receptor-like kinase 1, ALK1)基因缺失結(jié)合VEGF刺激開發(fā)的成年小鼠bAVM模型中，貝伐單抗(bevacizumab)可抑制VEGF誘導(dǎo)的小鼠腦血管生成，降低了小鼠bAVM模型中的血管密度和發(fā)育不良血管的數(shù)量[ 16 ]。這表明抗VEGF策略可能是bAVM藥物治療的潛在療法，但仍需進一步研究證實。與之相反的是，血管抑制因子血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1, TSP-1)在bAVM內(nèi)皮細胞中顯著下調(diào)。將TSP-1添加到AVM內(nèi)皮細胞培養(yǎng)物中可使增殖和遷移率及小管形成效率正?；痆 17 ]?？傊?，bAVM內(nèi)皮細胞中VEGF表達增加而TSP-1表達減少。小分子核糖核酸(microRNA, miR)-18a可通過降低纖溶酶原激活劑抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)水平來增加TSP-1并降低VEGF，使bAVM內(nèi)皮細胞功能和表型正?；?。此外，miR-18a降低骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4(bone morphogenetic protein, BMP4)和缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)的表達，阻斷BMP4/ALK2/ALK1/ALK5和Notch信號通路。miR-18a還減少了異常的bAVM內(nèi)皮細胞侵襲性，減少了腦血管系統(tǒng)的異常。miR-18a作為一種有效的無創(chuàng)治療方式在預(yù)防、減少和逆轉(zhuǎn)AVM方面具有潛在的臨床應(yīng)用空間。

    其他參與血管生成和重塑的基因在AVM血管中也被上調(diào)。Notch信號是動靜脈分化的關(guān)鍵遺傳介質(zhì)，作為細胞間信號通路發(fā)揮作用，涉及多器官系統(tǒng)，包括血管生成、動靜脈規(guī)范和血管重塑。研究發(fā)現(xiàn)Notch1、Notch 4及參與Notch信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)在人bAVM血管內(nèi)皮中上調(diào)，但在大腦其他區(qū)域的血管中沒有出現(xiàn)上調(diào)[ 18 ]。Notch激活可能是bAVM發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素[ 19 ]。在新生小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，Notch4(int3)激活型小鼠在3周齡出現(xiàn)腦動靜脈分流和血管增大等bAVM的特征性表現(xiàn)，并在5周齡死亡；25%的小鼠顯示出神經(jīng)功能障礙的跡象，包括共濟失調(diào)和癲癇；受影響的小鼠表現(xiàn)出Notch1上調(diào)，內(nèi)源性水平的Notch信號傳導(dǎo)增加[ 20 ]。這意味著激活Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是bAVM的潛在分子機制。抑制int3可抑制共濟失調(diào)并逆轉(zhuǎn)了疾病進展[ 21 ]，靶向Notch通路可能是治療AVM等疾病的潛在途徑。此外，正常大腦內(nèi)不存在的細胞內(nèi)脂質(zhì)伴侶脂肪酸結(jié)合蛋白4(fatty acid-binding protein, FABP4)也在bAVM內(nèi)皮細胞中出現(xiàn)。

    在bAVM血管中也觀察到明顯的動脈或靜脈特征紊亂，這可能與bAVM的形成、進展和破裂過程有關(guān)。動脈和靜脈祖細胞分別表達EphrinB2和Ephrin B型受體4(Ephrin type-B receptor 4, EphB4)。Ephrin B2與EphB4的結(jié)合傳導(dǎo)正向和反向信號，是血管生成過程中動脈和靜脈之間形成連接的基礎(chǔ)?；颊遙AVM切除標本的血管免疫組化分析顯示，bAVM組織中EphrinB2表達增加，且EphrinB2∶EphB4比率增加。這提示EphrinB2∶EphB4信號級聯(lián)的失調(diào)和EphrinB2的增加可能在AVM進展中發(fā)揮作用，這在診斷和治療AVM方面具有潛在用途。

    二、顱外AVM

    顱外AVM是一種散發(fā)性、非遺傳性血管畸形。與AVM相關(guān)的體細胞突變的研究報道，為利用現(xiàn)有靶向療法對個體實施精準化治療奠定了理論基礎(chǔ)。引入靶向藥物治療將改變AVM的治療概念，未來需要進行良好控制的大規(guī)模研究來確定藥物治療的有效性、安全性、最佳劑量和持續(xù)時間。

    絲分裂原激活蛋白激酶1(mitogen activated protein kinase kinase 1, MAP2K1)體細胞突變是顱外AVM的常見病因。一項研究中，25例顱外AVM患者的病灶組織樣本中有16例出現(xiàn)有MAP2K1體細胞突變[ 22 ]。MAP2K1基因編碼MEK1，在控制細胞和發(fā)育過程的RAS/RAF/MAPK信號通路中發(fā)揮重要作用。在AVM中MAP2K1突變能增強MEK1的活性，過度激活下游MAPK信號傳導(dǎo)，引起內(nèi)皮細胞功能紊亂形成異常的血管通道，導(dǎo)致發(fā)育中的動脈和靜脈之間的毛細血管網(wǎng)絡(luò)異常。目前，MEK1抑制劑已用于治療各種癌癥，是治療顱外AVM的潛在藥物。目前研究表明，MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)能降低AVM患者MAP2K1突變細胞中ERK1/2的磷酸化，并抑制內(nèi)皮細胞血管網(wǎng)絡(luò)的形成[ 23 ]。使用MAP2K1抑制劑治療AVM有望會阻止AVM病灶的形成或進展。一項研究中，攜帶MAP2K1突變的11歲AVM患兒在接受6個月的曲美替尼治療后，AVM病灶體積減小、皮溫減低、皮膚顏色改善，磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)證實AVM病灶總體積與脈管口徑顯著減小[ 24 ]。

    '非典型'AVM更多由體細胞KRAS、HRAS變異引起[ 25 ]。攜帶HRAS突變的AVM患者具有脂肪細胞過度生長的傾向[ 26 ]。使用曲美替尼對Cobb綜合征中KRAS突變的脊髓AVM患者進行靶向治療，使用MRI血管造影監(jiān)測治療反應(yīng)，曲美替尼治療后AVM病灶血流量顯著減少，6個月后，動脈流入量減少了75%[ 27 ]。BRAF同屬RAS/RAF/MAPK信號通路，BRAF突變(V600E)較為罕見，在脊髓、皮膚AVM患者中有報道[ 28 ]。在斑馬魚模型中，使用抗癌BRAF抑制劑羅非替尼進行治療2 d，幾乎所有斑馬魚血流量都得到改善[ 25 ]。

    AVM靶向藥物療法的推進，需要奠定分子診斷基礎(chǔ)。一項研究對血管畸形患者進行基于無細胞DNA(cell-free DNA, cfDNA)的分子診斷研究，在顱外AVM(2/8)患者的血漿cfDNA中檢測到MAP2K1突變，這為患者提供了在手術(shù)前接受靶向藥物治療的機會[ 29 ]。

     三、AVM相關(guān)綜合征

    目前已知4種包涵AVM的遺傳性綜合征，分別是遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic tyelangiectasia, HHT)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合征(capillary malformation-arteriovenous malformation, CM-AVM)、張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)腫瘤錯構(gòu)瘤綜合征(PTEN hamartoma tumor syndrome, PHTS)和Parks-Weber綜合征(Parkes Weber syndrome，PWS)。他們由不同的基因突變而影響不同分子途徑，導(dǎo)致AVM癥狀。

    (一)HHT

    HHT，又稱為Rendu-Osler-Weber綜合征，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，患病率約為1/8 000[ 30 ]。其特征是皮膚和黏膜毛細血管擴張，并伴有多個器官AVM，可導(dǎo)致中風(fēng)、腦膿腫、高輸出心力衰竭等威脅生命的癥狀[ 31 ]。至少20%的HHT患者因胃腸道毛細血管擴張出現(xiàn)慢性出血，鼻出血也是常見癥狀。HHT具有遺傳異質(zhì)性，可由ENG(HHT1)、ACVRL1(HHT2)、SMAD4 (HHT3)、BMP-9或GDF2突變引起，其中約90%的病例與ENG或ACVRL1基因的雜合突變有關(guān)。這些突變基因編碼蛋白質(zhì)均屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族信號通路[ 19 ]。在TGF-β家族中，BMP9和BMP10顯示出與ALK1和內(nèi)皮糖蛋白直接結(jié)合的高親和力[ 32 ]。配體與細胞表面受體BMP9/10結(jié)合后，信號通過ALK1的磷酸化、Smad 1/5/9的磷酸化、Smad復(fù)合物易位傳導(dǎo)到細胞核對靶基因的轉(zhuǎn)錄作用進行調(diào)控。BMP9/10-ALK1-Smad1/5/9信號通路通過抑制促血管生成的VEGF和血管生成素2(angiopoiet2, ANGPT2)信號通路來維持血管穩(wěn)態(tài)[ 33 ]。HHT患者中，編碼該信號傳導(dǎo)通路的基因發(fā)生致病突變造成功能喪失，導(dǎo)致下游信號傳導(dǎo)減少，VEGF和ANGPT2信號傳導(dǎo)途徑活性增加，促進血管生成。

    目前，HHT的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)，開發(fā)早期診斷的生物標志物具有廣泛的應(yīng)用前景。近期研究表明，血漿miRNA-370水平在HHT1中下調(diào)，但在HHT2患者中未下調(diào)；血漿miRNA-10a水平在HHT2中增加，但在HHT1患者中沒有增加[ 34 ]。HHT患者循環(huán)血漿中的miRNA-370或miRNA-10a水平失調(diào)是潛在的生物標志物，可分別幫助識別未確診的HHT1或HHT2患者。

    以往，HHT的治療旨在減輕疾病癥狀，尚未有基于機制的靶向治療。近年來，兩類藥物治療策略取得進展：一類是癌癥治療中使用的抗血管生成藥物，如VEGF抗體(貝伐單抗)或血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)酪氨酸激酶抑制劑(如帕唑帕尼)，其作用是平衡HHT中過度激活的促血管生成過程。另一類藥物是基于HHT的機制進行高通量篩選所得的藥物，他克莫司和西羅莫司(又名雷帕霉素)是通過高通量篩選確定的ALK1信號激活劑。據(jù)報道，西羅莫司和VEGFR抑制劑尼達尼布(Nintedanib)聯(lián)合用藥可逆轉(zhuǎn)BMP9/BMP10免疫敲除小鼠的視網(wǎng)膜AVM，并預(yù)防了成年AlK誘導(dǎo)HHT小鼠模型的胃腸道出血和貧血[ 35 ]。

    (二)CM-AVM

    CM-AVM是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，患病率約為1/10萬。臨床癥狀輕者可僅表現(xiàn)為多發(fā)性非典型性紅斑，大部分位于面部和四肢；但另約1/3的患者合并嚴重的AVM和(或)動靜脈瘺，通常在皮膚、肌肉、骨骼、脊柱和大腦中出現(xiàn)高流量血管畸形，可導(dǎo)致出血、充血性心力衰竭和神經(jīng)系統(tǒng)后果，危及生命。常規(guī)的介入手段和外科手術(shù)治療CM-AVM的效果較差，且潛在風(fēng)險大，亟需尋找新的治療方案。

    有研究表明，約有50%的CM-AVM患者攜帶RASA-1基因雜合缺失突變(CM-AVM1)[ 36 ]。RASA-1基因編碼位于細胞質(zhì)的RAS p21蛋白激活劑1，又稱為p120 Ras GTP酶激活蛋白(p120 Ras GTPase activating protein, p120RasGAP)。該蛋白屬于GAP1家族，在腦、肌肉和胎盤等人體組織中廣泛表達，可通過激活RAS p21的GTP酶，將活性的Ras-GTP轉(zhuǎn)化為非活性的GDP結(jié)合形式，從而抑制RAS/MEK/ERK信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)[ 37 ]。此外，約25%的患者攜帶EphB4基因突變(CM-AVM2)[ 38 ]。EphB4是Eph跨膜受體酪氨酸激酶超家族成員，在血管發(fā)育過程中，EphB4在靜脈內(nèi)皮細胞中表達。EphB4與其同源配體Ephrin B2結(jié)合(主要在動脈內(nèi)皮上表達)，EphB4-Ephrin B2相互作用對于血管重塑、毛細血管床的正確形態(tài)發(fā)生、血管發(fā)生至關(guān)重要。EphB4及其配體EphrinB2與Notch信號協(xié)同發(fā)揮作用，抑制RAS/MEK/ERK信號通路，以調(diào)控動靜脈分化[ 39 ]。

    有研究者提出CM-AVM致病的'二次打擊'假說，認為CM-AVM患者中以RASA-1基因種系突變?yōu)榍疤?，在病灶組織細胞的等位基因處出現(xiàn)體細胞突變，使得RASA-1基因的一對等位基因完全失活[ 40 ]。RASA-1的體細胞'第二次打擊'失活突變被認為是疾病發(fā)展所必需，因為大多數(shù)RASA-1突變導(dǎo)致單倍體功能不足，直到發(fā)生'二次打擊'的體細胞突變，才會出現(xiàn)AVM病變表現(xiàn)。一項家系調(diào)查研究中，在先證者及其家族親屬的血樣中檢測到RASA-1第5外顯子c.1015dupG, p．Val339fs的種系突變，并在先證者淺層及深層結(jié)締組織中檢測到RASA-1第16外顯子的c.2035C>T, p．Arg679*體細胞第二突變，支持了CM-AVM致病機制的二次打擊學(xué)說[ 41 ]。這也解釋了為何CM-AVM患者會出現(xiàn)程度不同的高流速脈管畸形。

    總而言之，作為RAS蛋白的負調(diào)節(jié)劑，RASA-1基因和EphB4基因的突變都會引起下游RAS/MEK/ERK信號通路的異常激活，導(dǎo)致異常的細胞增殖和血管增生，導(dǎo)致CM-AVM的發(fā)生。因此靶向抑制RAS/MEK/ERK信號通路，有望成為CM-AVM的潛在藥物靶點。

     (三)PTHS

    PTHS是一種罕見的先天性常染色體顯性遺傳疾病，又稱為Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征，臨床特征為巨頭、肌張力減退、多發(fā)性皮膚血管脂肪瘤、血管畸形、腸息肉及陰莖色素斑。在家系和散發(fā)的患者中均發(fā)現(xiàn)第10號染色體缺失的磷酸酶及PTEN的突變。PTEN是眾所周知的抑癌基因，參與人類腦癌、乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病機制。PTEN(磷酸酶和張力蛋白同源物)編碼一種雙重特異性磷酸酶，可特異性去磷酸化磷脂酰肌醇三磷酸以拮抗PI3K的作用，參與PI3K/AKT/mTOR途徑的負調(diào)節(jié)，介導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡[ 42 ]。PTEN突變失活導(dǎo)致PI3K水平升高，持續(xù)刺激PI3K/AKT/mTOR通路，導(dǎo)致內(nèi)皮增殖和血管生成異常。此外，PTEN能抑制MAPK途徑上游中ERK、RAS的活化以及接頭蛋白的Shc磷酸化[ 43 , 44 , 45 ]，從而對MAPK/ERK信號途徑起負調(diào)控作用，從而抑制有絲分裂信號向胞核傳導(dǎo)，阻止細胞生長及促進凋亡。PTEN突變導(dǎo)致MAPK/ERK的異常激活，引起細胞異常增殖，是其發(fā)病機制。

    在對26例PTEN突變患者的回顧性研究中，54%的PHTS患者有AVM[ 46 ]。西羅莫司(雷帕霉素)是哺乳動物雷帕霉素靶標的抑制劑，被證明可有效治療PTEN突變患者的復(fù)雜AVM，但具體機制仍需進一步研究[ 47 ]。

    (四)PWS

    PWS又稱為血管擴張性肥大綜合征，是一種復(fù)雜的先天性血管畸形綜合征，由Weber于1907年首次報道。其特征是多個微動靜脈瘺和軟組織和骨骼成分的節(jié)段性過度生長，臨床表現(xiàn)為患肢肥大、淺靜脈曲張、皮膚血管痣，并伴動靜脈瘺[ 48 ]。PWS患者預(yù)后較差，高流量血管病變使得患者在成年早期便面臨充血性心力衰竭或肢體缺血的風(fēng)險。

    PWS通常被描述為散發(fā)性。有研究報道了PWS的家族性觀察，1例診斷為PWS的男性患兒，其堂兄比他大10歲，也患有右上肢的PWS[ 49 ]。此外，研究表明PWS與常染色體顯性遺傳有關(guān)，其致病基因尚未明確。PWS可能由RASA1基因的種系雜合失活突變引起[ 50 ]。在一項研究中，16例先證者中有13例(81%)具有PWS表型并被鑒定出RASA1突變[ 46 , 47 ]。PWS的家族內(nèi)變異性和涉及軟組織、內(nèi)皮和骨骼的節(jié)段性過度生長的多灶性病變，強烈提示體細胞二次打擊模型是疾病發(fā)展所必需的[ 40 ]。一項臨床研究報道了1例2歲PWS患兒，其病灶組織的體細胞檢測顯示有2種RASA1致病突變：c.934_938del, p．(Glu312Argfs*14)和c．2925del, p．(Asn976Metfs*20)[ 51 ]，一定程度上支持了這一假說。此外，在1例PWS嬰兒的皮膚活檢組織中，也檢出了MAP2K1突變[ 52 ]。MAP2K1突變也在顱外AVM中檢出，該突變的鑒定為未來患者接受MEK抑制劑藥物治療提供了潛在的理論基礎(chǔ)。

    四、展望

    AVM是最為兇險、最難處理的血管畸形類型。盡管已有多種治療方法，然而由于其高復(fù)發(fā)率和致命并發(fā)癥，AVM及合并AVM的綜合征的治療仍然是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)[ 53 ]。靶向藥物為此類困難疾病提供了全新的治療策略，尤其是對因手術(shù)、介入手段風(fēng)險高而無法接受治療的患者提供了新的治療選擇，這將會成為本領(lǐng)域持續(xù)的研究熱點。

    明晰AVM的致病基因、通路改變和病理生理學(xué)特征，將為確定潛在的治療靶點、精準靶向AVM提供理論依據(jù)。目前研究顯示，在大多數(shù)情況下，AVM更多由RAS/RAF/MAPK和TGF-β信號通路異常引起，而受PI3K/AKT通路影響較小。后者主要在低流量血管畸形中起作用。靶向RAS/RAF/MAPK通路或TGF通路是具有前景的治療方向。值得一提的是，在RAS/MEK/ERK通路的靶向藥物中，MEK抑制劑的研發(fā)已較為成熟，已上市應(yīng)用于肺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤和神經(jīng)纖維瘤等良性腫瘤中，具有較好的療效[ 54 ]。

    未來需要開展深入的基礎(chǔ)研究以進一步了解AVM形成的詳細機制并指導(dǎo)改進治療策略。當下類器官模型、高通量測序、計算機模擬等新興技術(shù)的蓬勃發(fā)展會加速我們對AVM分子細胞缺陷的理解。結(jié)合手術(shù)、血管內(nèi)栓塞、藥物治療等的多學(xué)科治療，將基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床策略也是改善AVM患者治療和預(yù)后的的關(guān)鍵。

參考文獻

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