《Journal of  Neurosurgery》雜志2022 年5月20日在線發(fā)表臺(tái)北市Taipei Medical University的.Po-Wei Huang , Syu-Jyun Peng , David Hung-Chi Pan,等撰寫的《緊湊度指數(shù):未破裂腦動(dòng)靜脈畸形患者的放射外科預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。Compactness index: a radiosurgery outcome predictor for patients with unruptured brain arteriovenous malformations》（doi: 10.3171/2022.4.JNS212369.）。

目的:

本研究的目的旨在定義和量化腦動(dòng)靜脈畸形(bAVM)的緊湊性，并評(píng)估其對(duì)伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?GKRS)未破裂bAVM預(yù)后的影響。

腦動(dòng)靜脈畸形(bAVMs)是一種先天性血管異常，每年有1% - 4%的出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于未破裂的bAVM，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)略低，為每年1% - 3%。然而，那些在年輕時(shí)就被診斷有出血的患者，其一生累積的出血風(fēng)險(xiǎn)往往需要干預(yù)。bAVM治療的主要目標(biāo)是減少或消除未來出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)bAVM的治療選擇包括:觀察、顯微外科切除、血管內(nèi)栓塞、立體定向放射外科(SRS)和多模式治療策略。盡管關(guān)于bAVM的血管結(jié)構(gòu)特征(如大小、位置和靜脈引流方式)對(duì)治療結(jié)果的影響有廣泛的文獻(xiàn)，但由于難以量化，尚不清楚病灶緊湊性的影響。盡管病灶緊湊性作為評(píng)分系統(tǒng)的主觀評(píng)分點(diǎn)受到質(zhì)疑，但它已被采用作為手術(shù)后和放射外科治療預(yù)后的預(yù)測(cè)模型。我們的團(tuán)隊(duì)之前開發(fā)并驗(yàn)證了一種無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)算法，該算法可以在MRI上將bAVM的血管、腦實(shí)質(zhì)和腦脊液自動(dòng)區(qū)分和分段。我們提出了一個(gè)關(guān)于bAVM緊湊度的定量指標(biāo)，并評(píng)估了未破裂的bAVM患者接受GKRS治療后bAVM緊湊度的影響。

方法:

采用模糊c均值聚類（ fuzzy c-means clustering）的無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)方法（ Unsupervised machine learning）在T2加權(quán)MR圖像上區(qū)分bAVM的組織成分。定量檢測(cè)血管、腦、腦脊液（CSF）的百分比。將所提出的緊湊度指數(shù)(compactness index)定義為血管組織與腦組織的比值（ the ratio of vasculature tissue to brain tissue），根據(jù)該指數(shù)的三分位數(shù)（according to the tertiles of this index），將bAVM形態(tài)分為緊湊型、中間型和彌散型（categorized bAVM morphology into compact, intermediate, and diffuse types ）。感興趣的結(jié)果為完全閉塞和放射性改變(radiation-induced changes ，RICs)。

患者人群和基線變量

該回顧性研究納入了1993年1月至2017年12月期間共1169例因bAVM接受GKRS治療的患者。在這些患者中，789例出現(xiàn)bAVM破裂，380例沒有。本研究方案遵循STROBE(加強(qiáng)流行病學(xué)中觀察性研究報(bào)告質(zhì)量)指南，并經(jīng)雙合醫(yī)院（Shuang Ho Hospital）和臺(tái)北榮民總醫(yī)院（Taipei Veterans General Hospital）IRBs(醫(yī)院倫理委員會(huì)Institutional Review Board )批準(zhǔn)?；仡櫺允占丝趯W(xué)、劑量學(xué)和隨訪數(shù)據(jù)。bAVM特征包括Spetzler-Martin分級(jí)，對(duì)每個(gè)bAVM計(jì)算改良放射外科AVM評(píng)分，弗吉尼亞放射外科AVM評(píng)分。劑量學(xué)參數(shù)包括邊緣劑量、等劑量線水平、最大劑量、靶區(qū)平均劑量和梯度指數(shù)。

我們?cè)诒狙芯恐屑{入了以下患者:1)未破裂的bAVM只接受單次（single session）GKRS治療的患者;2)年齡大于18歲的成年患者;3)有至少3年臨床或神經(jīng)影像學(xué)隨訪資料的患者，除了那些在GKRS治療后3年內(nèi)證實(shí)bAVM閉塞或早期破裂的患者。既往bAVM破裂的患者被排除在外，以控制與既往bAVM破裂相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)改變（patients with previously ruptured bAVMs were excluded to control for hemodynamic changes associated with previous bAVM rupture. ）。既往接受過非GKRS治療的bAVM患者也被排除在外，以避免既往干預(yù)的混雜效應(yīng)。共有208例患者的209個(gè)bAVM符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)每個(gè)bAVM進(jìn)行分析。

自動(dòng)分割

利用模糊c均值(FCM)聚類的無監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)GKRS劑量計(jì)劃制定期間獲得的T2加權(quán)成像中bAVM輻照體積內(nèi)的所有成分進(jìn)行分類。我們?cè)贛RI上選擇2mm厚的T2加權(quán)序列進(jìn)行成像分析，因?yàn)檫@些序列在血管(血流空洞效應(yīng))、腦組織和腦脊液之間提供了最佳的組織對(duì)比。該算法在MATLAB環(huán)境下開發(fā)(MathWorks, Inc.)，并用于預(yù)測(cè)完全阻塞或輻射引起的變化(RICs);研究結(jié)果未用于指導(dǎo)GKRS靶向。

自動(dòng)分割過程包括以下3個(gè)步驟(圖1)。

步驟1:定義感興趣區(qū)域

將劑量平面圖上的輻射劑量強(qiáng)度分布與相應(yīng)的T2加權(quán)MR序列合并。感興趣區(qū)域(ROI)被定義為輻射暴露等于或大于規(guī)定的邊緣劑量(即，覆蓋整個(gè)bAVM的處方等劑量體積)的區(qū)域。

步驟2：FCM聚類

基于T2加權(quán)的MR序列信號(hào)強(qiáng)度，F(xiàn)CM算法將ROI內(nèi)的體素分為血管、腦組織和腦脊液。該過程反復(fù)進(jìn)行，直到所有具有灰度值的體素被劃分為最匹配的聚類。

步驟3:體積和比例的計(jì)算

將ROI內(nèi)各類聚(血管、腦組織和腦脊液)的體積和比例自動(dòng)量化。最近驗(yàn)證了FCM算法，并證明自動(dòng)和手動(dòng)分割結(jié)果之間的有高水平的一致性。緊湊性指數(shù)定義為ROI內(nèi)血管比例(%)與腦組織比例(%)之比，等于血管體積除以腦實(shí)質(zhì)體積之比（The compactness index was defined as the ratio of the vasculature proportion (%) to the brain tissue proportion (%) within the ROI, which was equal to the ratio of vasculature volume divided by brain parenchyma volume）。緊湊性指數(shù)=血管體積/腦實(shí)質(zhì)體積 =(bAVM體積血管比例[%])/(bAVM體積腦實(shí)質(zhì)比例[%])=血管比例(%)/腦實(shí)質(zhì)比例(%)。（Compactness index = vascular volume/brain parenchyma volume = (vascular proportion [%] bAVM volume)/(brain parenchyma proportion [%] bAVM volume) = vascular proportion (%)/brain parenchyma proportion (%).）。

腦脊液比例被認(rèn)為是血管系統(tǒng)和腦實(shí)質(zhì)之間的中性緩沖液，因此在計(jì)算時(shí)將其排除（The CSF proportion was considered a neutral buffer between the vasculature and brain parenchyma, and therefore it was excluded from the equation calculation. ）。

根據(jù)緊湊度指數(shù)的分界，我們進(jìn)一步將bavm分為彌散型、中間型和緊湊型（diffuse, intermediate, and compact types)。

放射外科治療技術(shù)

在局部麻醉下將Leksell Model G型框架(Elekta AB)固定在患者顱骨上。自1993年以來，數(shù)字減影血管造影(DSA)、薄層MRI和MRA已被用于評(píng)估所有患者并幫助勾畫病灶。由于我們使用多圖像序列勾畫目標(biāo)，在T2加權(quán)MRI上靶區(qū)覆蓋的腦組織略多。1993年至2006年期間使用LeksellB型, 2006年至2013年期間使用4C型，之后使用Perfexion型(Elekta AB)。放射外科參數(shù)和劑量規(guī)劃由治療神經(jīng)外科醫(yī)生與醫(yī)學(xué)物理師和放射腫瘤科醫(yī)生協(xié)商確定。

隨訪

GKRS治療后每隔6個(gè)月行MRI和MRA神經(jīng)影像學(xué)檢查。建議用DSA來證實(shí)MRI顯示的畸形血管巢消失。如果患者在GKRS后出現(xiàn)新的或加重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則進(jìn)行附加神經(jīng)影像學(xué)檢查。bAVM畸形血管巢完全閉塞是主要結(jié)果，其定義為T2加權(quán)MR序列上異常血流流空消失或DSA上動(dòng)靜脈分流。完全閉塞時(shí)間定義為GKRS與MRA或DSA首次顯示完全閉塞之間的時(shí)間間隔(月)。對(duì)于沒有實(shí)現(xiàn)完全閉塞的患者，他們的隨訪期在最后的影像學(xué)研究時(shí)被審查。對(duì)于初次GKRS治療后3 - 5年仍有病灶殘留者，通常建議重復(fù)GKRS治療。2例患者在隨訪期間發(fā)生出血事件，并接受了血腫清除術(shù)和bAVM的顯微手術(shù)切除。這2例患者在我們的分析中被歸類為未閉塞（nonobliteration）。

放射影像學(xué)放射性改變（RICs）定義為畸形血管巢T2加權(quán)信號(hào)高信號(hào)，并根據(jù)Yen等提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。I級(jí)RICs定義為影像學(xué)輕度改變，伴有T2加權(quán)的高信號(hào)區(qū)域厚度<10毫米。II級(jí)RICs包括寬度≥10mm的T2加權(quán)信號(hào)變化和一些腫塊占位效應(yīng)，導(dǎo)致腦溝消失或甚至腦室受壓（acement or ventricular compression）。III級(jí)RICs有廣泛的信號(hào)變化，伴中線移位。第一次GKRS治療后發(fā)生放射影像學(xué)RIC是另一個(gè)值得關(guān)注的結(jié)果。癥狀性RICs在影像學(xué)上明顯，并伴有與顱內(nèi)出血無關(guān)的新的或加重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。永久性RICs定義為在最終隨訪檢查時(shí)存在癥狀性RICs。

圖1。自動(dòng)分割過程。紅色表示血管，綠色表示腦實(shí)質(zhì)，藍(lán)色表示腦脊液。TOF=飛行時(shí)間。

結(jié)果:

共有209例未破裂的bAVM接受GKRS治療。中位影像學(xué)和臨床隨訪期分別為49.2個(gè)月和72.3個(gè)月。173個(gè)bAVM(82.8%)在中位潛伏期為43.3個(gè)月后實(shí)現(xiàn)完全閉塞。RIC和永久性RIC發(fā)生率分別為76.1%和3.8%。14例患者(6.7%)發(fā)生GKRS治療后出血，導(dǎo)致每年出血風(fēng)險(xiǎn)為1.0%。

緊湊型bAVM，有較小的bAVM體積，以及唯一的淺表靜脈引流是完全閉塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。彌散型bAVM形態(tài)、較大的bAVM體積和較高的邊緣劑量與放射性改變(RICs)獨(dú)立相關(guān)。

圖2. 29歲女性，診斷額頂葉有17.6 cm ²的bAVM。邊緣劑量為16.8 Gy。A和B:圖像顯示處方等劑量線體積內(nèi)的FCM聚類結(jié)果(自動(dòng)分割)。紅色表示血管成分，綠色表示腦實(shí)質(zhì)，藍(lán)色表示腦脊液。緊湊度指數(shù)為0.89，屬緊湊型。C:正位血管造影圖像顯示右側(cè)頸總動(dòng)脈的bAVM。D-F: MR圖像分別顯示GKRS治療后5個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月的隨訪結(jié)果。放射外科治療后12 - 18個(gè)月，bAVM實(shí)現(xiàn)了血管閉塞，沒有顯著的RIC。

討論：

自動(dòng)分割的出現(xiàn)使我們能夠計(jì)算在處方等劑量體積中的血管、大腦和腦脊液比例。我們還建立了緊湊度指數(shù)，將bAVM分為緊湊型、中間型和彌散型三種類型。緊湊度指數(shù)定義為血管成分與腦組織成分的比值。在這項(xiàng)研究中，緊湊的bAVM、較小的bAVM體積和唯一的淺表靜脈引流是GKRS治療后完全閉塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。緊湊的bAVM、較小的bAVM體積和較低的邊緣劑量與RICs的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（compact bAVM, smaller bAVM volume, and exclusive superficial venous drainage were independent predictors of complete obliteration after GKRS. Compact bAVM, smaller bAVM volume, and lower margin dose were associated with lower risk of RICs. Compact bAVM was a significant predictor of both nidus obliteration and RICs after GKRS in patients with unruptured bAVMs. Pa）。對(duì)于未破裂的bAVM患者，緊湊性 bAVM是GKRS治療后病灶閉塞和RICs的顯著預(yù)測(cè)因子。緊湊型bAVM患者實(shí)現(xiàn)完全閉塞的可能性是彌漫性bAVM患者的3.1倍，其發(fā)生放射性RIC的風(fēng)險(xiǎn)比彌漫性bAVM低68%。

對(duì)未破裂的bAVM的正確處理已得到廣泛討論。然而，對(duì)未破裂的腦動(dòng)靜脈畸形(ARUBA)的隨機(jī)試驗(yàn)仍然是迄今為止唯一的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)。作者發(fā)現(xiàn)，與保守治療相比，未破裂的bAVM患者在隨訪33個(gè)月后的結(jié)果更糟。除1例患者有2處bAVM外，本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)符合ARUBA研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。我們研究的5年閉塞率為61.7%，Pulli等報(bào)道的5年閉塞率為56.3%。這些結(jié)果大大高于ARUBA研究中干預(yù)組所報(bào)告的44.3%的比率。通過我們的分析確定的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子可能有助于識(shí)別未破裂的bAVM患者，這些患者有望有較好的SRS反應(yīng)，并指導(dǎo)有關(guān)SRS治療的決策。

既往研究表明，bAVM的緊湊性獨(dú)立預(yù)測(cè)了bAVM顯微手術(shù)切除后的并發(fā)癥和SRS治療后完全閉塞的并發(fā)癥。盡管Spears等報(bào)道，醫(yī)生對(duì)bAVM的緊湊性的判斷有很高的一致性，這個(gè)因素的主觀性限制了它的普遍性。Du等試圖通過使用計(jì)算機(jī)生成的DSA上的bAVM輪廓和計(jì)算病灶區(qū)域的強(qiáng)度剖面來量化bAVM的緊湊度。然而，該方法的復(fù)雜性造成臨床實(shí)現(xiàn)的阻礙。因此,對(duì)畸形血管巢的緊湊度,作為Spetzler-Martin分級(jí)的補(bǔ)充,Lawton等作了定性測(cè)定。對(duì)于 SRS實(shí)踐者,重點(diǎn)應(yīng)放在——靶區(qū)內(nèi)的組織,因?yàn)榭拷行?/span>的輻射記錄達(dá)到峰值，冰向邊緣逐步減低。目前應(yīng)用的方法是基于MRI，對(duì)患者的侵襲性較小，旨在區(qū)分bAVM內(nèi)的各種組織成分。簡(jiǎn)而言之，F(xiàn)CM聚類根據(jù)每個(gè)患者的成像研究的信號(hào)強(qiáng)度分布將體素指定到相應(yīng)的類別。這克服了在不同的MR圖像之間標(biāo)準(zhǔn)化成像強(qiáng)度的有問題的過程，從而為用戶提供了一個(gè)簡(jiǎn)單的過程。該算法已被驗(yàn)證，其骰子相似度指數(shù)（Dice similarity index as）高達(dá)79.50%，表明自動(dòng)分割結(jié)果與經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生的手工勾畫的輪廓具有令人滿意的一致性。

在本研究中，緊湊的bAVM形態(tài)與較高的完全閉塞率相關(guān)。GKRS治療后bAVM消失的基本機(jī)制源于內(nèi)皮損傷，這導(dǎo)致內(nèi)皮下肌成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外膠原蛋白和有收縮性的要素的產(chǎn)生（leads to subendothelial myofibroblast proliferation and the production of extracellular collagen and contractile elements. ）。收縮的過程以玻璃樣變性和疤痕組織的形成結(jié)束（Shrinkage process ends with hyaline degeneration and scar tissue formation. ）。緊湊型血管內(nèi)皮細(xì)胞密度高于彌漫性血管內(nèi)皮細(xì)胞密度。我們推測(cè)，放射后炎癥物質(zhì)可以在緊湊性畸形血管巢中達(dá)到較高的濃度，從而促進(jìn)bAVM的消除。對(duì)于bAVM致密性的獨(dú)立作用的另一種解釋是在病灶不致密的患者中難以閉塞。Pollock等報(bào)道46%患者的不完全閉塞與bAVM覆蓋不足有關(guān)，原因是雙平面血管造影對(duì)病灶形狀的評(píng)估不當(dāng)（46% of cases of incomplete obliteration were associated with inadequate coverage of the bAVM due to improper assessment of the nidus shape on biplanar angiography）。在將3D圖像集成到劑量計(jì)劃過程后，Ellis等的野外失效率降低了26%。然而，勾畫彌漫性畸形血管巢的輪廓仍有困難。對(duì)于彌散/中間/緊湊架構(gòu)，我們最初使用Youden指數(shù)對(duì)緊湊性指數(shù)進(jìn)行二分，緊湊性指數(shù)是一個(gè)連續(xù)變量。最佳截斷值為0.65，位于指數(shù)范圍的2 / 3處。然后，我們將緊湊度指數(shù)三分，表明更有緊湊性的bAVM患者對(duì)GKRS治療有更好的反應(yīng)的趨向。

在我們的研究中，bAVM體積與GKRS后的閉塞呈負(fù)相關(guān)。這一結(jié)果證實(shí)了文獻(xiàn)中的一致發(fā)現(xiàn)。 bAVM體積的獨(dú)立作用可能與血流動(dòng)力學(xué)的改變有關(guān)。Hu等利用定量DSA評(píng)價(jià)bAVM的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。他們發(fā)現(xiàn)靜脈流出停滯的bAVM患者的完全閉塞率增加。同一組后來報(bào)告了bAVM體積和靜脈淤積程度之間的負(fù)相關(guān)（inverse correlation between bAVM volume and degree of venous stasis. ）。隨著病灶體積的增加，血管閉塞的潛在血流動(dòng)力學(xué)似乎變得不那么有利。在我們的研究中，深靜脈引流是另一個(gè)陰性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Ding等和Yen等也證實(shí)了放射外科治療中深靜脈引流對(duì)ARUBA患者的不利作用。但僅在單變量分析中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步的研究需要對(duì)bAVM緊湊度進(jìn)行校正來驗(yàn)證我們的觀察結(jié)果。值得注意的是，切緣劑量對(duì)閉塞的影響有限(但在向后逐步選擇過程中被排除在多變量模型之外[but was excluded from the multivariable model during backward stepwise selection])。一個(gè)可能的原因在于多年來的努力以求獲得20-24Gy左右的足夠靶區(qū)平均劑量（A possible reason lies in the effort to obtain a sufficient target mean dose around 20 24 Gy throughout the years. ）。這導(dǎo)致處方邊際劑量范圍很窄，在控制了其他決定性因素后，隨后的統(tǒng)計(jì)意義不大。

我們以前曾報(bào)道過在照射的畸形血管巢內(nèi)RIC的發(fā)生率與正常腦組織的比例有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，我們將腦實(shí)質(zhì)的比例納入緊湊度指數(shù)來定義bAVM緊湊度。因此，緊湊的血管結(jié)構(gòu)顯著降低了GKRS治療后RIC的風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)支持了一個(gè)觀點(diǎn)，即不僅是病灶周圍的正常腦組織，而且bAVM本身也會(huì)導(dǎo)致不良的輻射效應(yīng)。在我們的研究中，雖然76.1%的患者出現(xiàn)了不同程度的RIC，大部分是I級(jí)，但只有3.8%的患者出現(xiàn)了與放射外科手術(shù)相關(guān)的永久性功能下降。I級(jí)RIC的高發(fā)生率可能與相對(duì)較大的bAVM體積、高的12Gy放射外科體積、或未破裂的bAVM的表現(xiàn)有關(guān)。

結(jié)論:

緊湊度指數(shù)定量地描述了未破裂的bAVM的緊湊度。此外，緊湊型bAVM可能比彌散型bAVM有較高的閉塞率和較小的RICs風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)可以幫助指導(dǎo)對(duì)未破裂的bAVM患者進(jìn)行GKRS治療的決策。

bAVM的緊湊性顯著影響SRS的療效和不良反應(yīng)。我們建議使用bAVM緊湊度指標(biāo)來客觀地量化bAVM緊湊度。這是通過血管比例與腦組織比例的比值來確定的，從而允許指定bAVM緊湊類型。當(dāng)前技術(shù)的簡(jiǎn)單性和非侵襲性可能促進(jìn)其應(yīng)用于臨床實(shí)踐。在處理未破裂的bAVM的決策過程中，應(yīng)考慮bAVM的緊湊性，以及病灶體積、深靜脈引流和邊緣劑量處方。