干細胞具有自我更新和多向分化等多種潛能，是神經(jīng)再生和神經(jīng)修復的理想細胞來源之一。近年來，干細胞治療已經(jīng)成為難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病一個極具前景的治療新方向，且已取得了許多重要突破。

近日，加州大學圣地亞哥分校的科學家們利用干細胞療法緩解了阿爾茨海默病小鼠的癥狀。在概念驗證試驗中，研究團隊將野生型造血干/祖細胞（WT HSPC）單次系統(tǒng)注射到 5xFAD 小鼠，這些移植的干細胞可以有效預防或者緩解阿爾茨海默病小鼠模型中的多種體征和癥狀。相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)表在 Cell Reports 上。

與阿爾茨海默病小鼠相比，接受健康造血干/祖細胞移植的小鼠可以預防記憶喪失和神經(jīng)認知障礙，并顯著減少海馬體和皮質(zhì)中的 Aβ 淀粉樣斑塊，以及降低神經(jīng)炎癥。

5XFAD 小鼠是同時表達五個家族性 AD 突變基因的 APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型，這種小鼠重現(xiàn)了 AD 淀粉樣蛋白病理的主要特征，可作為神經(jīng)元內(nèi) Aβ-42 誘導的神經(jīng)變性和淀粉樣斑塊形成的模型。

（來源：Cell Reports）

本文的主要作者是 Priyanka Mishra 和 Alexander Silva，通訊作者是 Stephanie Cherqui。Stephanie Cherqui 是加州大學圣地亞哥分校 (UCSD) 的兒科教授、胱氨酸病干細胞和基因治療聯(lián)盟的主席。她實驗室專注于開發(fā)針對包括胱氨酸病在內(nèi)的退行性多系統(tǒng)疾病的干細胞和基因療法，并了解造血干細胞子代導致非造血遺傳性疾病組織修復的分子機制。

“阿爾茨海默病是一種非常復雜的疾病，也因此任何潛在的治療方法都必須能夠針對多種生物途徑。我們的工作表明，造血干細胞和祖細胞移植有潛力預防阿爾茨海默病的并發(fā)癥，并且可能成為一種治療這種疾病極具前景的方法。”Stephanie Cherqui 說。

（來源：France-Science）

根據(jù)新聞稿中的描述，研究中干細胞移植治療成功緩解 AD 癥狀主要可以歸結(jié)為這種療法對小膠質(zhì)細胞的影響。

小膠質(zhì)細胞是一類位于大腦和脊髓中的巨噬細胞，負責中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的免疫防御。研究顯示，小膠質(zhì)細胞的病變影響阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展。在健康狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞可以清除 Aβ 淀粉樣斑塊，然而在 AD 狀態(tài)中由于小膠質(zhì)細胞相關(guān)基因 P2ry12、Apoe 和 Trem2 等的突變，這一功能會受到損傷。

進一步講，小膠質(zhì)細胞持續(xù)的炎癥已經(jīng)被確定為一個 AD 發(fā)病機制的因素，炎癥細胞因子、趨化因子和補體蛋白的釋放會增加 Aβ 斑塊的產(chǎn)生。這些 Aβ 淀粉樣蛋白積聚還會給其他腦細胞帶來壓力，影響大腦血流的內(nèi)皮細胞。

也因此，靶向小膠質(zhì)細胞被研究團隊視為是 AD 治療的一種潛在策略。Stephanie Cherqui 研究團隊在這一領(lǐng)域已經(jīng)進行了大量工作，此前該團隊已經(jīng)通過試驗證明單次系統(tǒng)移植野生型造血干細胞和祖細胞（HSPC）可以持久緩解胱氨酸病和弗里德賴希共濟失調(diào)小鼠的疾病癥狀和進展。

在弗里德賴希共濟失調(diào)小鼠模型中，移植的 HSPC 植入并分化為大腦和脊髓中的小膠質(zhì)細胞，以及背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中的巨噬細胞，從而保護了神經(jīng)元及其運動功能；此前，通過骨髓干細胞移植有效替代中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞。

先前的這些研究進一步表明小膠質(zhì)細胞在 AD 中扮演的重要角色。在這些研究工作基礎(chǔ)之上，該團隊嘗試探索利用 WT HSPC 移植是否可以在腦部生成新的健康小膠質(zhì)細胞，從而減緩 AD 癥狀和進展。

在最新的試驗中，研究團隊將健康的野生型造血干細胞和祖細胞移植到成年 5xFAD 小鼠中，其中 2-4 個月 5xFAD 小鼠的海馬體和皮質(zhì)中可觀察到 Aβ 斑塊沉積，3-6個月 5xFAD 小鼠表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)認知障礙和焦慮行為改變。這些小鼠還表現(xiàn)出 AD 淀粉樣斑塊病理學的主要特征，包括小膠質(zhì)細胞的增生和激活。

（來源：Cell Reports）

試驗證明，單次全身 WT HSPC 移植到成年 5xFAD 小鼠中可以預防小鼠的記憶喪失和神經(jīng)認知功能障礙。與未經(jīng)過治療的 AD 小鼠相比，這些小鼠能更好識別物體和感知風險，以及保持正常的焦慮水平和運動活動。且野生型和 5xFAD 的 HSPC 均分化為小膠質(zhì)細胞樣細胞，不過，只有移植 WT HSPC 可以明顯減少海馬體和皮質(zhì)中的 Aβ 斑塊、小膠質(zhì)細胞增生以及神經(jīng)炎癥，并保持了血腦屏障的完整性。

接下來，研究人員通過轉(zhuǎn)錄組分析比較了經(jīng)過治療和未治療的阿爾茨海默病小鼠中不同基因的表達。數(shù)據(jù)顯示，接受干細胞移植的小鼠皮質(zhì)中與患病小膠質(zhì)細胞相關(guān)的基因表達較少，海馬體中與神經(jīng)變性相關(guān)內(nèi)皮細胞相關(guān)的基因表達也較少。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，接受從阿爾茨海默病小鼠中分離出的干細胞移植的第三組小鼠沒有表現(xiàn)出任何改善跡象，這些細胞保留了阿爾茨海默病的相關(guān)信息。 

“整體而言，移植健康的造血干細胞和祖細胞可以增強小膠質(zhì)細胞的健康狀態(tài)，從而預防多種程度的阿爾茨海默病病理癥狀?！?/span>

論文中提到，WT HSPC 移植減少了 Aβ 積累，并預防了小膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)炎癥和脈管系統(tǒng)損傷，這些在預防 AD 神經(jīng)認知衰退方面都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。我們的探究為使用 HSPC 移植作為無法治療疾病的治療靶點提供了概念證明。這項工作表明 HSPC 移植具有預防 AD 相關(guān)并發(fā)癥的潛力，是非常有前景的一種治療手段。

根據(jù)官方新聞稿，這項工作已經(jīng)包含在了題為“治療阿爾茨海默病的方法”(#114198-8190) 的專利中，研究人員已經(jīng)為這種治療方法申請了相關(guān)專利。

該研究團隊表示，接下來將會進一步探討移植健康干細胞產(chǎn)生明顯改善效果的具體作用機制，以及探索這種類似的移植策略是否可以用于緩解人類的阿爾茨海默病。

值得一提的是，研究團隊也可能基于 Stephanie Cherqui 聯(lián)合創(chuàng)辦的初創(chuàng)公司 Papillon Therapeutics 推進這項研究工作。這是一家針對遺傳性疾病開發(fā)治療方法的生物技術(shù)公司，利用經(jīng)過臨床和商業(yè)驗證的方法來移植和制造基因修飾的造血干細胞和祖細胞（HSPC），該公司的技術(shù)已經(jīng)獲得了加州大學圣地亞哥分校的獨家許可。

現(xiàn)階段，該公司進展最快的是針對胱氨酸病（一種溶酶體貯積?。┑墓芫€PPL-001，這是一種基因修飾的造血干細胞和祖細胞（HSPC）療法，旨在糾正弗里德賴希共濟失調(diào)患者 FXN 基因中的致病突變。接受基因修飾 HSPC 治療的患者會經(jīng)歷 HSPC 活化和收集的標準程序，然后進行基因修飾、細胞處理，最后再輸注。該公司已經(jīng)完成了該管線的 1/2 期臨床試驗，并報告了積極的結(jié)果。

▲圖 | 在研管線（來源：Papillon Therapeutics 官網(wǎng)）

科學創(chuàng)始人 Stephanie Cherqui 對細胞通訊和交叉校正理解的最新進展為公司基因修飾 HSPC 治療的作用機制提供了基礎(chǔ)。Stephanie Cherqui 發(fā)表的研究表明，“受損組織的功能性修復與通過巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞的物理投射轉(zhuǎn)移生物載荷相關(guān)?；蛑委煹某Ｒ姺椒ㄒ蕾囉诓《緦⒖扇苄缘鞍踪|(zhì)有效載荷遞送至特定組織，而我們的方法可以將任何細胞貨物（包括不溶性蛋白質(zhì)和整個細胞器）遞送至任何組織器官?！?/span>

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