這是大自然的奧秘之一：蠑螈（axolotl）是如何擁有超級英雄般的能力，幾乎可以再生出身體的任何部位？多年來，科學家們一直在研究蠑螈令人驚嘆的再生能力，為人類的傷口愈合提供參考。

如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院和加州大學舊金山分校的研究人員在了解蠑螈與其他動物的區(qū)別方面取得了飛躍性的進展。他們發(fā)現蠑螈體內有一種超敏感的 mTOR 分子，這種分子是蛋白生產的開啟-關閉開關。就像求生者會在地下室儲存不易腐壞的食物以備不時之需一樣，蠑螈細胞也會儲存mRNA分子，而mRNA含有表達蛋白的遺傳指令。易于激活的 mTOR 分子和隨時可用的 mRNA庫的結合意味著，在受傷后，蠑螈細胞可以迅速產生組織再生所需的蛋白。相關研究結果發(fā)表在2023年8月3日的Nature期刊上，論文標題為“Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration”。

論文通訊作者、斯坦福大學醫(yī)學院遺傳學副教授Maria Barna說，“到目前為止，我們還很難確定蠑螈體內對再生潛力至關重要的單個分子的具體變化。我們在了解如何最終操縱 mTOR 通路以提高人類再生潛力方面取得了重大進展?！?/p>

從 mRNA 到蛋白

過去，科學家們在試圖弄清蠑螈如何再生整個身體部位---包括腿、尾巴、眼睛甚至心臟---時，重點關注蠑螈受傷后mRNA分子水平的變化情況。長期以來，科學家們一直用 mRNA 分子水平來代表蛋白水平；畢竟，在蛋白產生之前，mRNA 必須存在。然而，這些研究只揭示了受傷后mRNA分子的產生情況，而沒有揭示mRNA翻譯成蛋白產物的情況。

Barna說，“受傷后會出現數百種mRNA轉錄本，但是科學家們真地很難弄清楚蠑螈的再生潛力究竟是什么?！?/p>

她的實驗室采取了一種不同的方法，重點研究傷口附近哪些mRNA分子附著在核糖體上，其中核糖體是制造蛋白的小分子機器。這幫助他們鎖定了哪些蛋白正在被制造，而不是哪些mRNA分子在受傷部位附近游蕩。通常情況下，當細胞遭受應激時（如受傷后），它們會減少蛋白的整體產生以節(jié)省能量，因此Barna團隊預計與核糖體結合的 mRNA 分子會減少。相反，他們卻看到了更多。

蛋白合成激活對蠑螈損傷的影響，而對小鼠無影響。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06365-1。

Barna說，“當我們意識到當蠑螈失去一條肢體時，它實際上增加了蛋白合成，盡管需要付出能量代價，這真是一個180度的大轉變?！?/p>

進一步的實驗表明蠑螈細胞會“囤積”mRNA，在任何時候都只能翻譯不到20%的mRNA。當這些作者分析蠑螈如何對損傷做出反應時，他們發(fā)現蛋白合成被激活，導致數百個儲存的mRNA轉錄本被翻譯。這種長期儲存也解釋了再生過程中蛋白合成的速度。

論文第一作者、斯坦福大學醫(yī)學院博士后學者Olena Zhulyn博士說，“我們有一種直覺，更仔細地觀察蛋白合成會很重要。但我們萬萬沒想到，蛋白合成竟然是揭開蠑螈再生之謎的關鍵。”

與 mTOR 的聯(lián)系

問題仍然存在：是什么激活了mRNA，使它們在蠑螈失去身體部位后與核糖體結合？這些作者注意到，許多囤積的 mRNA 分子在 mRNA 的一端有一個共享的核苷酸序列，已知該序列受 mTOR 酶調節(jié)，以促進蛋白產生。

這項新的研究發(fā)現蠑螈 mTOR 蛋白具有高度敏感性---它含有一種基因改變，即序列擴展，只有在蠑螈和相關蠑螈目動物中才能看到。

Barna團隊與加州大學舊金山分校的研究人員合作，進一步研究蠑螈mTOR 與哺乳動物 mTOR 在結構上的差異。

在人類和小鼠體內，只有當營養(yǎng)過剩時，mTOR（以及由此產生的蛋白）才會激活。換句話說，哺乳動物細胞只有在最佳狀態(tài)下才會使用 mTOR 制造蛋白。但在蠑螈體內，在受傷導致細胞損傷和許多分子被分解后，零散營養(yǎng)的少量涌入就足以讓超敏感的mTOR轉入活躍狀態(tài)，開啟制造新蛋白的細胞工廠。

Zhulyn說，“發(fā)現這種基因變化令人震驚---mTOR是一種古老的酶，幾乎在所有生物中都是一樣的。但在蠑螈身上，我們看到了新序列的進化和改變它的基本特性的結構?！?/p>

當Barna和她的同事們用一種用于阻止癌癥中蛋白產生和細胞分裂的藥物來阻斷mTOR時，蠑螈不再能夠重新長出肢體。他們發(fā)現蠑螈mTOR對刺激（在這種情況下是損傷）非常敏感，但并不比哺乳動物的mTOR更活躍。Barna說，這一點很關鍵---過度活躍的mTOR與許多人類癌癥中的腫瘤生長有關。她說，鑒于蠑螈mTOR并沒有表現出過度活躍，這就可以解釋為什么蠑螈具有顯著的抗癌能力。

Barna說，還需要更多的研究來探討改變或刺激人類的mTOR是否能改善傷口愈合或促進受損、患病器官的再生。

Barna說，“我認為，關于這種對mRNA翻譯的嚴格控制如何實現傷口愈合和組織再生，還有很多經驗需要總結。在mRNA翻譯和傷口愈合的基礎生物學方面，還有一個全新的世界等著我們去發(fā)現。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Olena Zhulyn et al. Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06365-1.

Salamanders' regenerative potential might be driven by a specific protein variant. Nature, 2023, doi:10.1038/d41586-023-02111-9.