RNA藥物研發(fā)雖然也已有30年歷史，但目前全球上市的RNA小分子藥物屈指可數(shù)：Vitravene (Fomivirsen)、Macugen (Pegaptanib)、Kynamro (Mipomersen)、Defitelio (Defibrotide)、Exondys 51(eteplirsen)、Spinraza(nusinersen)……

11月28日，《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表一篇題為“Small molecules against RNA targets attract big backers”的綜述，文章中談到了像諾華、默沙東、輝瑞這樣的大公司在RNA靶點(diǎn)及與之對應(yīng)的小分子方面的布局和發(fā)現(xiàn)，也提到了像Arrakis Therapeutics和Ribometrix這樣的初創(chuàng)生物公司是怎么跟大學(xué)教授合作做成果轉(zhuǎn)化的，還從科學(xué)界角度談到了RNA靶點(diǎn)成藥的可能性及挑戰(zhàn)。當(dāng)然最后科學(xué)家認(rèn)為，RNA靶點(diǎn)可應(yīng)用的疾病領(lǐng)域還是非常具有想象空間的。

一直以來，因核糖核酸（RNA）半衰期短容易降解及基因測序技術(shù)限制，RNA并沒有成為藥物研究中的最佳靶點(diǎn)。隨著化學(xué)穩(wěn)定性的改進(jìn)及基因測序的飛速發(fā)展，靶向RNA的小分子藥物成為了臨床上的新寵。諾華、默沙東、輝瑞制藥和一些小型生物公司已開始布局靶向RNA的小分子藥物，希望解開那些一度不可成藥的靶標(biāo)和新生物之謎。

諾華在開發(fā)脊髓性肌萎縮（SMA，也就是霍金罹患的疾病）療法時(shí)，經(jīng)過多年的表型篩選，才發(fā)現(xiàn)候選藥物L(fēng)MI070 能夠提高SMN蛋白表達(dá)量，原因是該藥物可以與RNA靶點(diǎn)結(jié)合。“LMI070與細(xì)胞的剪接機(jī)制和SMN2基因生成的mRNA前體（pre-mRNA）相結(jié)合，從而調(diào)節(jié)外顯子剪接并且增強(qiáng)功能蛋白的生成?！敝Z華負(fù)責(zé)罕見病開發(fā)的主管Rajeev Sivasankaran興奮地說，“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)用小分子有選擇性地靶向剪接過程的創(chuàng)新機(jī)制”。如今，LMI070正處于治療SMA的臨床II期試驗(yàn)中。

除了諾華，默沙東和輝瑞也各自獨(dú)立地通過表型篩選發(fā)現(xiàn)了靶向RNA的小分子，并加速了他們在此領(lǐng)域的探索深度。此外，一些最近成立的生物公司，包括Arrakis Therapeutics和Ribometrix，主要聚焦在利用該技術(shù)，解開無法成藥的靶點(diǎn)之謎。

輝瑞公司無意中發(fā)現(xiàn)了一種能夠與人類核糖體相結(jié)合的小分子。它能夠有選擇地與PCSK9轉(zhuǎn)錄生成的初始多肽鏈相結(jié)合，從而阻止PCSK9蛋白的合成。

默沙東已經(jīng)從不同的生物學(xué)領(lǐng)域中找出了超過40個(gè)不同的RNA靶點(diǎn)，并正在開發(fā)不同的技術(shù)來探索RNA領(lǐng)域和轉(zhuǎn)錄子組，他們發(fā)現(xiàn)能夠幾乎像進(jìn)行傳統(tǒng)小分子篩選項(xiàng)目一樣針對RNA靶點(diǎn)優(yōu)化小分子先導(dǎo)化合物。

今年完成3800萬美元A輪融資的Arrakis公司在開發(fā)中發(fā)現(xiàn)一些問題，譬如RNA靶點(diǎn)通常沒有“活性位點(diǎn)”，這樣就比較難預(yù)測什么時(shí)候小分子與RNA的結(jié)合能夠?qū)ι锕δ墚a(chǎn)生影響，以及它是如何調(diào)節(jié)RNA折疊、mRNA剪接和核糖體的處理過程的。因此他們正通過生物信息學(xué)手段，基于預(yù)測的結(jié)構(gòu)特征來找出RNA靶點(diǎn)，計(jì)劃明年進(jìn)行1000個(gè)高通量篩選實(shí)驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)與RNA靶點(diǎn)結(jié)合的候選化合物。不過他們所采用的算法究竟是否準(zhǔn)確，暫時(shí)也沒有很有力的證據(jù)。

核糖體是由核糖體RNA和蛋白構(gòu)建成的分子，這個(gè)自然不用說。核糖體RNA幾乎在所有細(xì)胞中都表達(dá)，表達(dá)量非常高，核糖體上有很多裂縫和口袋能夠讓小分子與它相結(jié)合，因此它相對較容易成為小分子的靶點(diǎn)。理論上，小分子可以用來靶向多個(gè)RNA靶點(diǎn)，其中包括RNA復(fù)合體、mRNA和非編碼RNA。

雖然已有研究結(jié)果對小分子靶向RNA作出了概念證明，但是該領(lǐng)域仍然需要面對很多未被解決的問題。許多主流科學(xué)家都不太相信有選擇性地靶向RNA的藥物是能夠成功的。

佛羅里達(dá)Scripps研究所的Matt Disney博士發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為targaprimir-96的小分子，它可以與microRNA-96的前體（pri-miR-96）相結(jié)合。pri-miR-96經(jīng)過RNA突變生成miR-96，它是一種致癌的miRNA，能夠降低FOXO1的活性，對導(dǎo)致乳腺癌有重要作用。

Targaprimir-96通過與pri-miR-96的結(jié)合，阻斷miR-96的生成，提高FOXO1活性并且在腫瘤細(xì)胞中可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生。不過，Disney博士發(fā)現(xiàn)targaprimir-96并沒有遵守類藥五規(guī)則（Lipinski's rule of five），因此他覺得它的可成藥性值得商榷。

此外，他還發(fā)現(xiàn)了能夠調(diào)節(jié)miR-210生成的targapremir-210，前者可通過缺氧誘導(dǎo)因子 (hypoxia inducible factor, HIF) 信號(hào)通路在三陰性乳腺癌細(xì)胞中增加細(xì)胞凋亡的發(fā)生。如今他正在對這些化合物進(jìn)行先導(dǎo)物優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，同時(shí)他也在與生物技術(shù)公司合作，試圖通過靶向其它RNA發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物。

杜克大學(xué)的化學(xué)家Amanda Hargrove博士團(tuán)隊(duì)對100種靶向RNA的配體進(jìn)行了化學(xué)信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)用于靶向蛋白質(zhì)的化合物庫是也適用于靶向RNA，這意味著這些物質(zhì)在后續(xù)的溶解度、細(xì)胞滲透性和毒性方面出現(xiàn)問題的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)減少。

從醫(yī)療領(lǐng)域的角度來說，Disney博士堅(jiān)信RNA在生物學(xué)中的作用是無限的。在他看來，幾乎所有的疾病都被某個(gè)RNA控制著。這些領(lǐng)域包括但不限于腫瘤、神經(jīng)疾病、傳染病等。

其中，腫瘤領(lǐng)域的RAS和MYC蛋白的無法成藥性已經(jīng)阻礙了靶向它們的小分子藥物的開發(fā)，研究人員希望通過靶向RNA有更高的成功率。此外，很多非編碼RNA在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)異常，導(dǎo)致蛋白表達(dá)圖譜的大幅度改變，研究者則希望能在這些蛋白和非編碼RNA方面取得突破。

神經(jīng)疾病領(lǐng)域則是以亨廷頓病為例，在HTT基因和mRNA上出現(xiàn)的CAG擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致有毒蛋白的積累，因此科學(xué)家將重點(diǎn)放在了攜帶三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增的mRNA上。

北卡羅來納大學(xué)的RNA科學(xué)家和Ribometrix公司的聯(lián)合創(chuàng)始人Kevin Weeks博士則認(rèn)為，如果誰能可靠地靶向RNA，他將為醫(yī)療方式帶來重大變革。

當(dāng)下炙手可熱的PD-1藥物也是在被發(fā)現(xiàn)20年后才獲得臨床認(rèn)可和大規(guī)模應(yīng)用的?？梢越Y(jié)合RNA的小分子藥物雖有挫折，那它的時(shí)代是不是也近在眼前呢？

原文：Nature Reviews Drug Discovery：Small molecules against RNA targets attract big backers.