時間過得總是很快，2016年已經(jīng)步入尾聲，迎接我們的將是嶄新的2017年! 在2016年里三大國際著名雜志Cell、Nature和Science（CNS）依然刊登了很多非常耐人尋味的研究成果，本文中谷君就盤點了2016年Nature雜志發(fā)表的一些突破性的重磅級研究，分享給大家！ 【1】Nature：中國首次利用CRISPR–Cas9編輯過的細胞開展人體臨床試驗 doi：10.1038/nature.2016.20988 來自中國成都市四川大學(xué)華西醫(yī)院的一個研究人員團隊首次將利用CRISPR–Cas9進行過基因編輯的細胞注射到一名病人體內(nèi)?！蹲匀弧菲诳瘓蟮肋@一注射過程是在2016年10月28日發(fā)生的，而且迄今為止，這名病人表現(xiàn)得 “還不錯”。 經(jīng)過基因修飾的細胞之前已被注射到人體內(nèi)，但是是利用不同的技術(shù)實現(xiàn)的。CRISPR-Cas9被認(rèn)為是一種更加高效的方法。在這項新的努力中，該團隊從血液樣品中分離出免疫細胞，然后利用CRISPR-Cas9尋找它們中的PD-1蛋白，并且讓該蛋白不能發(fā)揮功能，而之前的研究已證實這會延緩免疫細胞作出的免疫反應(yīng)。人們的看法是讓這種蛋白失去功能將允許免疫系統(tǒng)更強地抵抗腫瘤生長。這些利用CRISPR-Cas9進行過基因編輯的細胞被放置在一個容器中，在那里，它們在體外培養(yǎng)后能夠發(fā)生增殖---它們隨后經(jīng)收集后被注射到一名肺癌病人體內(nèi)，其中這名病人已不能夠?qū)θ魏纹渌寞煼ㄗ鞒龇磻?yīng)。 這種CRISPR-Cas9技術(shù)涉及利用一種結(jié)合特定DNA序列的向?qū)NA和一種能夠在事先選擇的位點上切割DNA鏈的Cas9酶，從而允許移除DNA鏈，或者加入新的DNA片段。 【2】Nature：實驗性疫苗與免疫刺激劑組合使用有望治療HIV doi：10.1038/nature20583 在一項新的研究中，來自美國貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心、沃爾特里德陸軍研究院、Janssen疫苗與預(yù)防公司（Janssen Vaccines & Prevention B.V.）和吉利德科學(xué)公司的研究人員證實將一種實驗性疫苗與一種先天性免疫刺激劑結(jié)合在一起可能有助導(dǎo)致HIV感染者體內(nèi)的病毒緩解。在動物臨床試驗中，這種組合降低外周血和淋巴結(jié)中的HIV病毒DNA水平，提高病毒抑制和延緩抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）停用后的病毒反彈。相關(guān)研究結(jié)果于2016年11月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Ad26/MVA Therapeutic Vaccination with TLR7 Stimulation in SIV-Infected Rhesus Monkeys”。 論文通信作者、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心病毒學(xué)與疫苗研究中心主任Dan Barouch博士說，“我們的研究的目標(biāo)是鑒定出HIV感染的一種功能性治療方法，不是根除這種病毒，而是在不需ART的情形下，控制它。當(dāng)前的ART藥物盡管能夠拯救生命，但是并不會治愈HIV感染。它們只是抑制它。我們正試著開發(fā)策略以便在不需ART治療的情形下，實現(xiàn)長期病毒抑制?！?/p> 通常而言，疫苗通過觸發(fā)免疫反應(yīng)來“教導(dǎo)”身體自我清除病毒入侵者。然而，HIV攻擊免疫系統(tǒng)細胞。這種病毒殺死絕大多數(shù)被感染的免疫細胞，但是在其他的免疫細胞中保持休眠狀態(tài)。這種休眠的被感染的細胞庫是HIV感染當(dāng)前不能夠治愈的主要原因?？茖W(xué)家們認(rèn)為在ART治療期間，HIV在這種細胞庫中保持休眠狀態(tài)。Barouch和同事們正在努力開發(fā)策略將這種病毒從休眠狀態(tài)中拉出來以便實現(xiàn)將它們從身體中根除的目標(biāo)。 【3】Nature：突破！科學(xué)家開發(fā)出可治療多種類型癌癥的新型化合物 doi：10.1038/nature19830 最近，一項刊登于國際雜志Nature上的研究報告中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的研究人員通過研究表明，一種特殊的化合物能夠有效阻斷一種關(guān)鍵蛋白的作用，而這種蛋白對于維持至少四分之一癌癥的持續(xù)性發(fā)展非常關(guān)鍵，相關(guān)研究或可幫助研究人員開發(fā)新型方法來有效殺滅癌細胞，并且開發(fā)治療諸如急性髓性白血病、淋巴瘤及其多種實體瘤（黑色素瘤等）等癌癥的新型療法。 Servier公司所發(fā)現(xiàn)的這種名為S63845的化合物能夠靶向作用BCL2家族蛋白MCL1，該蛋白對于癌細胞的持續(xù)性生長非常必要；研究者Lessene指出，抑制MCL1蛋白或可有效靶向作用多種類型的癌癥。MCL1蛋白對于很多癌癥都非常重要，因為其是一種促生存的蛋白，能夠讓癌細胞逃過程序性細胞死亡過程，對癌癥模型進行的大量研究結(jié)果表明，化合物S63845能夠有效地靶向作用依賴MCL1蛋白存活的癌細胞。 【4】Nature：重大突破！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境或許會誘發(fā)心臟再生！ doi：10.1038/nature20173 正常健康的心肌必須有富含氧氣的血液供給，但近日一項刊登于Nature雜志上的研究報告中，來自西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠置于極端缺氧的環(huán)境中時小鼠也能夠進行心肌再生。 文章中，研究者將小鼠生存環(huán)境中所呼吸的氧氣的比例逐漸降低到7%（相當(dāng)于珠穆朗瑪峰山頂?shù)难鯕鉂舛龋?dāng)小鼠在低氧環(huán)境中生存兩周后，其機體的心肌細胞開始發(fā)生分裂和生長了，正常情況下在成體哺乳動物中心肌細胞并不能夠進行分裂。此前研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，新生哺乳動物的心臟有能力再生，這就類似于皮膚在損傷后能夠自我修復(fù)一樣，但隨著動物年齡增長，在接下來的數(shù)周內(nèi)，動物機體的心肌再生能力就會失去，也就是說心肌細胞必須“沐浴”在心臟種的富氧環(huán)境中。 【5】Nature：突破！科學(xué)家鑒別出新型的抗癌靶點 doi：10.1038/nature19327 近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(Icahn School of Medicine)的研究人員通過研究鑒別出了一種關(guān)鍵蛋白，該蛋白或可作為一種新型靶點來幫助開發(fā)新型癌癥療法，這種名為Ras激酶抑制劑（KSR）的蛋白質(zhì)是一種特殊的擬酶，其決定細胞是否生長、分裂或者死亡的細胞內(nèi)信號傳輸過程中扮演著重要的作用，研究者指出，靶向作用KSR對于臨床療法的開發(fā)具有一定意義，其或許能夠改善很多惡性癌癥患者的預(yù)后，比如肺癌和胰腺癌等。 Ras是一種頻繁突變的人類癌基因，盡管近年來相關(guān)研究取得了巨大的進展，但靶向Ras依賴性癌癥的新型治療方法還非常有限，此前研究中，研究者的研究成果支持了通過KSR靶向作用Ras致癌形式的可能性，但截止到目前為止科學(xué)家們并沒有報道相關(guān)的藥理學(xué)方法進展情況。 【6】Nature：改寫教科書！挑戰(zhàn)細胞內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)運經(jīng)典理論 doi：10.1038/nature19309 當(dāng)人體的一切運轉(zhuǎn)正常時，這是因為大量新合成的蛋白折疊成正確的結(jié)構(gòu)和在正確的時間被轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的正確位點上。相反地，很多人類疾病---比如癌癥和神經(jīng)退行性疾病---之所以會發(fā)生是因為這個過程的某些方面發(fā)生差錯。 理解觸發(fā)這個過程的機制在設(shè)計越來越有效的藥物和療法用于治療這些疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員在對蛋白轉(zhuǎn)運的眾多基本機制中的一種機制獲得新的深入認(rèn)識后，有望改寫教科書。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年8月11日那期Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Cotranslational signal-independent SRP preloading during membrane targeting”。 當(dāng)mRNA運送指令和命令到核糖體上時，蛋白的旅程就開始了。核糖體讀取編碼在mRNA上的信息---mRNA本身就是通過轉(zhuǎn)錄人DNA中的基因而產(chǎn)生的---和產(chǎn)生特定的蛋白。下一步就是事情變得有趣的地方。 二十世紀(jì)七十年代早期的研究已揭示出很多新合成的蛋白的第一部分是讓核糖體將這種新生蛋白送到另一個被稱作內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞結(jié)構(gòu)中的信號肽。這一關(guān)鍵的認(rèn)識是被評為1999年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的基礎(chǔ)。一種“信號識別顆粒（signal recognition particle， SPR）”附著到這種信號肽上，從而協(xié)助護送它到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；SPR也會暫時地阻止蛋白產(chǎn)生，一旦它到達內(nèi)質(zhì)網(wǎng)時，核糖體就會反彈回去，而SPR會繼續(xù)向前移動。 【7】Nature：重大突破！30年來首次提出治療腎結(jié)石的新方法 doi：10.1038/nature19062 在一項新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)證據(jù)證實一種天然的水果提取物能夠溶解草酸鈣晶體，即人腎結(jié)石中最為常見的組分。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們30年來首次在治療草酸鈣結(jié)石中取得進展。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Molecular modifiers reveal a mechanism of pathological crystal growth inhibition”。論文通信作者為美國休斯敦大學(xué)化學(xué)工程副教授Jeffrey Rimer和Litholink公司腎病學(xué)家John Asplin。 這項研究提供首個證據(jù)證實化合物羥基檸檬酸（hydroxycitrate， HCA）是一種有效地抑制草酸鈣晶體生長的物質(zhì)，而且在某些條件下，實際上能夠溶解這些晶體。研究人員也解釋了它是如何發(fā)揮作用的。 Rimer說，這些發(fā)現(xiàn)是實驗研究、計算研究和人體研究結(jié)合在一起的結(jié)果。 腎結(jié)石是在腎臟內(nèi)形成的小的堅硬的礦物質(zhì)沉積物，影響著高達12%的男性和7%的女性。高血壓、糖尿病和肥胖能夠增加這種風(fēng)險，而且報道的發(fā)病率也在上升。 在過去三十年來，對腎結(jié)石的預(yù)防治療并沒有發(fā)生太多變化。醫(yī)生們告訴有風(fēng)險患上結(jié)石的病人喝大量的水，并且避免吃富含草酸鹽的食物，如大黃、秋葵、菠菜和杏仁。他們經(jīng)常推薦服用檸檬酸鹽（citrate， CA），以檸檬酸鉀的形式，即一種能夠延緩草酸鈣晶體生長的補充劑，但是一些人不能夠忍受它產(chǎn)生的副作用。 【8】Nature：T細胞通過PD-1實現(xiàn)復(fù)活之路 或為癌癥免疫療法開發(fā)提供思路 doi：10.1038/nature19330 阻斷抑制性PD-1通路的癌癥免疫治療藥物在臨床試驗中被證實可以成功發(fā)揮作用，而且目前FDA也已經(jīng)批準(zhǔn)癌癥免疫治療藥物可以用于治療黑色素瘤、肺癌及膀胱癌，然而很多病人機體的腫瘤似乎對這些藥物并沒有什么反應(yīng)。如今刊登于國際雜志Nature上的一項研究報告中，來自埃默里疫苗中心的科學(xué)家通過研究揭示了，當(dāng)被PD-1阻斷制劑再次激活時，可以有效區(qū)分覺醒T細胞亞群的分子特性。研究者希望這項研究或可幫助優(yōu)化靶向PD-1藥物的療法，同時研究人員對慢性病毒感染的小鼠進行研究，他們也首次發(fā)現(xiàn)了T細胞耗竭的系統(tǒng)及PD-1的免疫制動功能。 PD-1阻斷制劑，比如納武單抗（Nivolumab）、Keytruda(pembrolizumab)及藥物atezolizumab，其屬于檢查點抑制劑一類的藥物，很多癌癥研究者都盡力去研究如何通過將這些藥物與其它類型藥物結(jié)合來增強其藥物的活性。Rafi Ahmed博士說道，當(dāng)PD-1的抑制作用被移除后，如果我們清楚地知道擴張的T細胞表面的標(biāo)志物的話，這或許就可以幫助促進我們來設(shè)計新型的組合性療法。 【9】Nature：繪制出有史以來最為詳細的人類大腦圖譜 doi：10.1038/nature18933 大航海時代已經(jīng)過去好長時間了，但是至少還有一個領(lǐng)域仍然在很大程度上未被探索：人類大腦。如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員繪制出新的迄今為止最為詳細的人類大腦皮層圖譜，其中皮層是大腦的最外層，也是參與感官知覺、注意力以及截然不同的人類功能如語言、工具使用和抽象思維的主要結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果于2016年7月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A multi-modal parcellation of human cerebral cortex”。 對研究自閉癥、精神分裂癥、癡呆癥和癲癇等大腦疾病的科學(xué)家們而言，這幅新圖譜將一大福音。科學(xué)家們將能夠利用它理解患有這些疾病的病人的大腦與健康的成年人大腦之間的差異。它也將加快揭示出健康大腦的工作機制和闡明是什么讓我們成為一種如此獨特的物種。 研究人員使用了論文通信作者David Van Essen博士領(lǐng)導(dǎo)的一項為期5年投入幾百萬美元的研究---人類連接組計劃（Human Connectome Project）---產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和方法。人類連接組計劃利用一種強大的定制的MRI機器繪制出1200名年輕人的大腦圖譜。這項新的研究通過仔細地確定大腦不同區(qū)域的界限而能夠更加準(zhǔn)確地繪制出它們之間的連接而對人類連接組計劃作了有力的補充。 【10】Nature：重大突破！科學(xué)家利用人類iPS細胞重建眼部角膜組織功能 doi：10.1038/nature17000 近日，刊登于國際雜志Nature上的一項研究報告中，來自大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種2D培養(yǎng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以通過促進人類誘導(dǎo)多能干細胞（iPS細胞）的自發(fā)分化來模擬整個眼睛的發(fā)育過程。 過去研究中，研究者僅僅描述了一種特殊技術(shù)可以產(chǎn)生眼睛后部分，即視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮細胞等；而本文中研究者開發(fā)的這種新技術(shù)能夠同時產(chǎn)生眼睛的前部分（角質(zhì)層和晶狀體等）和后部分（視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮細胞等），而這項研究發(fā)現(xiàn)屬世界首次。 嚴(yán)重的角膜上皮疾病往往會導(dǎo)致失明，科學(xué)家們常常利用供體的角膜來對患者進行角膜移植，但如今這種療法由于供體的缺少以及排斥反應(yīng)的產(chǎn)生不斷受阻，而患者的治療或會面臨多種阻礙。過去科學(xué)家們沒有開發(fā)出新技術(shù)來誘導(dǎo)人類iPS細胞分化成為角膜上皮細胞和離體細胞從而制造功能性的角膜上皮組織。 【11】Nature：揭示腸道菌群變化導(dǎo)致肥胖機制 doi：10.1038/nature18309 上萬億個微生物棲息在我們的腸道中。肥胖與我們腸道細菌變化相關(guān)聯(lián)，但是其中的機制是不清楚的。在一項新的研究中，來自美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員鑒定出腸道菌群變化如何導(dǎo)致肥胖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome”。 在早前的一項研究中，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院主任醫(yī)師Gerald I. Shulman博士已觀察到一種短鏈脂肪酸，即乙酸，刺激嚙齒類動物體內(nèi)的胰島素分泌。在這項新的研究中，為了更多地了解乙酸的作用，Shulman和他的團隊在肥胖模式嚙齒類動物體內(nèi)開展一系列實驗。 研究人員比較了乙酸和其他的短鏈脂肪酸，發(fā)現(xiàn)在攝入高脂肪食物的嚙齒類動物體內(nèi)存在更高水平的乙酸。他們也觀察到灌注乙酸也會刺激胰腺中的β細胞分泌胰島素，但是仍然不清楚這是如何實現(xiàn)的。 【12】Nature：癌癥免疫療法重大突破！利用人體抗病毒反應(yīng)抵抗癌癥 doi：10.1038/nature18300 在一項新的研究中，德國研究人員開發(fā)出一種抵抗癌癥的特洛伊木馬方法：將病毒模擬物導(dǎo)入人體，讓人體發(fā)起抗病毒免疫攻擊。相關(guān)研究結(jié)果于2016年6月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy”。 這種旨在激發(fā)人體自身的免疫防御抵抗疾病的治療方法迄今為止只在三名癌癥患者體內(nèi)進行過測試，代表著免疫療法取得的最新進展。 這種在實驗室制造出來的特洛伊木馬（即病毒模擬物）是由含有癌癥RNA---一種基因編碼形式--的納米顆粒組成的，而且這些納米顆粒是由脂肪酸膜包被著的。 將這些納米顆粒注射進病人體內(nèi)來模擬病毒入侵，它們隨后潛入特定的被稱作樹突細胞的免疫細胞中。 【13】Nature：創(chuàng)新藥物開發(fā)新篇章 doi：10.1038/533S54a 對合作和競爭能夠共存的認(rèn)識日益增加正在改變生命科學(xué)創(chuàng)新前景。藥物開發(fā)曾經(jīng)一直處于保密之中，但是如今，藥物開發(fā)機構(gòu)正在開展合作。 舊有的線性開發(fā)路線（Straight paths of old） 歷史上，生命科學(xué)合伙模式在性質(zhì)上是線性的和封閉的。藥物的構(gòu)想、開發(fā)和給藥都是單獨處理的---涉及一個合作伙伴的結(jié)束是另一個合作伙伴的開始。 這種安排有它的優(yōu)勢。隨著藥物開發(fā)走向下游時，風(fēng)險和報酬也隨之增加。但是缺乏與更為廣泛的利益群體之間的溝通可能經(jīng)常導(dǎo)致昂貴的重復(fù)努力。 【14】Nature：新一代mTOR抑制劑有望治療耐藥性腫瘤 doi：10.1038/nature17963 在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心等機構(gòu)的研究人員開發(fā)出一種潛在的抗癌藥物，該藥物利用一種獨特的策略阻斷mTOR，其中mTOR是一種有助促進多種癌癥生長的分子。在動物實驗中，這種藥物降低對較早一代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的腫瘤大小。相關(guān)研究結(jié)果于2016年5月18日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor”。論文通信作者為來自加州大學(xué)舊金山分校的Kevan Shokat和來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Neal Rosen。 幾種抗癌藥物試圖通過阻斷mTOR來阻止腫瘤生長，其中mTOR是細胞生長調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中的一個關(guān)鍵組分，但在癌細胞中，這個調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)經(jīng)常受到破壞。最早的這些藥物，包括雷帕霉素和相關(guān)的被稱作雷帕霉素類似物（rapalog）的分子，在治療包括腎癌和乳腺癌在內(nèi)的一些癌癥中取得一些成功。設(shè)計出的第二代mTOR抑制劑要比rapalog更強效地阻斷mTOR信號，當(dāng)前正在臨床試驗中接受評估。 不幸的是，腫瘤在有效治療幾個月或幾年后能夠?qū)apalog產(chǎn)生耐藥性，而且很可能也會對第二代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性。Shokat說，這是分子靶向癌癥治療藥物的一個常見問題。但是如果科學(xué)家們能夠理解讓癌細胞對藥物產(chǎn)生耐藥性的突變，那么他們能夠努力開發(fā)下一代抗癌藥物。 【15】Nature：肥胖可以像超級細菌那樣傳染 原文報道：Obesity could be as contagious as a superbug， study suggests 大部分人會認(rèn)為肥胖是由于飲食過剩、缺乏鍛煉以及基因特性導(dǎo)致的，但事實可能沒有那么簡單。最近一項研究發(fā)現(xiàn)人類腸道內(nèi)的微生物能夠影響我們的體重，而且由于其能夠在個體間進行傳染，因此肥胖也可能是能夠傳染的。 英國科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)人類腸道內(nèi)的細菌產(chǎn)生的孢子有三分之一能夠釋放到空氣中，這意味著人們?nèi)绻M行近距離的接觸，則會因孢子的傳遞而改變其腸道菌群的組成。 這并不是說如果一個肥胖患者向你打個噴嚏，你的體重就會蹭蹭往上漲，但以往的研究的確表明我們的腸道微生物組成與體重之間存在聯(lián)系。如果這項最新的研究結(jié)論屬實的話，那么我們身體內(nèi)部的穩(wěn)態(tài)將會受到家人與親近朋友的影響。 【16】Nature：科學(xué)家利用CRISPR-Cas9技術(shù)成功構(gòu)建出細胞疾病模型 doi：10.1038/nature17664 為了闡明特殊基因錯誤如何引發(fā)疾病，科學(xué)家們需要在細胞中進行實驗來研究具體突變對細胞的影響，如今來自洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）和紐約干細胞研究所等機構(gòu)的研究人員通過研究，利用基于CRISPR的基因編輯技術(shù)成功在細胞中重現(xiàn)了疾病發(fā)生的過程，相關(guān)研究刊登于國際著名雜志Nature上。 研究者Marc Tessier-Lavigne說道，這種新型技術(shù)可以幫助科學(xué)家們直接精確地將引發(fā)疾病發(fā)生的基因植入細胞中，從而獲取細胞模型來進行更為深入的研究，這就為后期開發(fā)一系列人類疾病的新型療法提供了新的希望，比如治療阿爾茲海默氏癥等。 過去很多年里，科學(xué)家們設(shè)計了很多種方法來模擬在實驗室培養(yǎng)的細胞中模擬疾病的發(fā)生過程，當(dāng)科學(xué)家們盡力想讓細胞轉(zhuǎn)變成為特殊人類疾病模型時，他們就通過切割基因組中的DNA并且換上替代品來進行研究。隨著CRISPR-Cas9系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開始利用基于該系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)來開發(fā)出患病的細胞模型。 【17】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！史上最簡單的CRISPR/Cpf1系統(tǒng)可切割DNA和RNA doi：10.1038/nature17945 利用CRISPR-Cas9可以非常簡單地、多用途地和可靠地修飾多種有機體中的DNA。這是因為自從它的發(fā)現(xiàn)以來，全世界的科學(xué)家們一直在努力進一步改進或調(diào)整CRISPR-Cas9系統(tǒng)以便滿足他們各自的特定需要。因此，人們很難想象在不使用CRISPR-Cas9的情形下如何對遺傳物質(zhì)進行基因編輯。 如今，在一項新的研究中，來自德國馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所、亥姆霍茲傳染病研究中心和瑞典優(yōu)密歐大學(xué)的研究人員描述了酶Cas9的一種潛在替代者---來自土拉熱弗朗西絲菌（Francisella novicida）的CRISPR結(jié)合蛋白Cpf1---的特征：Cpf1表現(xiàn)出雙重切割活性：不僅切割DNA，而且也切割RNA。與CRISPR-Cas9不同的是，Cpf1能夠獨自地對crRNA前體（pre-crRNA，編者注：CRISPR DNA片段經(jīng)轉(zhuǎn)錄而形成的CRISPR RNA前體）進行加工，然后利用加工后產(chǎn)生的crRNA特異性地靶向和切割DNA，因而也就不需要來自宿主細胞的核糖核酸酶（RNase）和tracrRNA，這是人們迄今為止發(fā)現(xiàn)的一種最簡單的CRISPR免疫系統(tǒng)。這一發(fā)現(xiàn)可能給科學(xué)家們提供一種新的序列特異性基因組編輯方法，更為重要的是，還可能便于一次對多種靶位點進行編輯，即所謂的多重編輯。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The CRISPR-associated DNA-cleaving enzyme Cpf1 also processes precursor CRISPR RNA”。論文通信作者為來自馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所的Emmanuelle Charpentier。 【18】Nature：重大發(fā)現(xiàn)！發(fā)現(xiàn)促進癌癥存活的新代謝開關(guān) doi：10.1038/nature17393 在一項新的研究中，來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)學(xué)中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對正常細胞是致命性的條件下協(xié)助癌細胞生長繁殖。相關(guān)研究結(jié)果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。 論文通信作者、德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒科遺傳學(xué)與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說，“人們長期認(rèn)為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項研究發(fā)現(xiàn)兩種非常不同的代謝過程以細胞適應(yīng)與癌癥惡化相關(guān)性應(yīng)激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關(guān)聯(lián)起來。” 這項研究揭示出癌細胞利用兩種已知的代謝途徑---戊糖磷酸途徑（PPP）和克雷布斯循環(huán)（Krebs cycle， 也稱作檸檬酸循環(huán)）---的替代途徑抵抗毒性分子。這些毒性分子是通過氧化應(yīng)激殺死細胞的活性氧（ROS）。
【19】Nature：生男還是生女？古老病毒來決定 doi：10.1038/nature17640 近日，一項刊登在Nature雜志上的研究中，來自耶魯大學(xué)的科學(xué)家發(fā)表了一項突破性的研究成果，他們發(fā)現(xiàn)人類及其他哺乳動物的性別早在150萬年前就由“嵌入”哺乳動物基因組中的關(guān)鍵病毒的一種簡單修飾所確定了。研究者Andrew Xiao指出，從根本上來說，這些病毒可以促使哺乳動物的基因組不斷進化，但同時其卻帶來了一定的不確定性，除了胚胎之外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這些病毒活躍的場所就是人類機體的腫瘤和神經(jīng)元了。 文章中，研究者揭示了早期胚胎在X染色體上關(guān)閉病毒活性的新型機制，而這最終將可以幫助確定有機體的性別，如果分子標(biāo)志物的水平處于正常情況，X染色體就會持續(xù)保持活性，而雄性和雌性也將以等比率來出生，而如果分子標(biāo)志物過度激活的話，那么X染色體將會沉默，最終引發(fā)雄性的出生比率是雌性的2倍。 【20】Nature：離子通道TPC1三維結(jié)構(gòu)出爐，助推抗埃博拉病毒感染等藥物開發(fā) doi：10.1038/nature17194 在一項新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在原子水平上詳細地確定一種潛在的藥物分子如何進入和阻斷細胞膜上的一個離子通道，該離子通道也是埃博拉病毒和相關(guān)的“線狀病毒（filoviruses）”感染受害者細胞所需要的。 這項研究標(biāo)志著在發(fā)現(xiàn)一種治愈依賴于這個離子通道的埃博拉病毒感染和其他疾病的方法上邁出重要一步。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月9日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure， inhibition and regulation of two-pore channel TPC1 from Arabidopsis thaliana”。 與Robert Stroud教授一起開展這項研究的加州大學(xué)舊金山分校博士后研究員Alex Kintzer說，“還沒有有效的方法來治療人類線狀病毒感染。利用這些新的結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)家如今能夠設(shè)計新的候選藥物分子，它們將更加高效地和有效地阻斷這個離子通道，從而抵御這些病毒?！?/p>
【21】Nature：大腦衰老可被逆轉(zhuǎn) 原文報道：Ageing： Restoration project 對大腦而言，衰老出現(xiàn)的非常早，但過長一段時間才能出現(xiàn)明顯癥狀。通常來說，大腦在20歲左右開始出現(xiàn)萎縮，到100歲時大腦會損失掉20%的重量，而這種衰老給人帶來如阿茲海默癥更多的神經(jīng)性疾病。通過對人類衰老大腦進行微觀研究觀察以及采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)。下一代人可能對人類隨著年齡增長而認(rèn)知能力下降的憂慮會越來越少。 來自斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科醫(yī)生Tony Wyss-Cory帶領(lǐng)他的研究小組完成了老鼠的'返老還童'。通過給年老老鼠注射年輕人（由學(xué)生捐贈）的血漿，然后發(fā)現(xiàn)這些老鼠在認(rèn)知能力上有了明顯的提高，讓年老老鼠'感覺'到自己變年輕了。同樣，來自奧地利的神經(jīng)學(xué)家Ludwig Aigner給年老老鼠使用了一種常見的哮喘藥物，他們同樣發(fā)現(xiàn)了年老老鼠的'返老還童'現(xiàn)象。雖然，這些都只是一些初步的實驗結(jié)果，但這兩位研究小組都試圖通過一些實驗線索來改寫人類認(rèn)知能力隨年齡而下降這一定律。 【22】Nature：HIV雖在血液中檢測不到 淋巴中呢？ doi：10.1038/nature16933 發(fā)表在國際雜志Nature上的一項研究論文中，來自美國西北大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HIV在服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的患者血液中檢測不到的時候，HIV還可以在機體的淋巴組織中進行復(fù)制，該項研究或提出了一種新型見解，來幫助揭示盡管患者進行了強大的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，病毒仍然可以在患者機體中生存復(fù)制。 研究者Steven Wolinsky教授說道，如今我們有了可以治療HIV感染的方法，但目前的挑戰(zhàn)是以臨床有效的濃度將藥物運輸至病毒仍然可以在患者機體中復(fù)制的部位；多種潛在的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合可以快速抑制HIV，使其在大部分患者的血液中檢測不到，但HIV仍然可以在機體的淋巴組織中堅持復(fù)制，一旦患者停藥HIV就會卷土重來重新出現(xiàn)在血液中，這就表明，較長壽命的潛在感染的細胞或處于低水平病毒復(fù)制的細胞或許可以維持HIV病毒庫的存在。 以上研究僅是生物谷小編整理的一些重大突破性研究，當(dāng)然2016年還有很多很多值得我們?nèi)フJ(rèn)真學(xué)習(xí)和鉆研的亮點研究，相信在即將到來的2017年Nature雜志上將會刊登出更多創(chuàng)新性的突破研究，讓我們拭目以待。
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