【原】Cells雜志：IL-17A加劇過敏性氣道炎癥

腦聲常談 2023-07-18 發(fā)布于上海

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2023年7月4日德國波鴻魯爾大學分子免疫學系Marcus Peters研究團隊在Cells雜志上發(fā)表文章“Interaction of Interleukin-17A with a Th2 Response in a Mouse Model of Allergic Airway Inflammation”，揭示了白介素17A與過敏性氣道炎癥小鼠模型中Th2反應(yīng)的相互作用。

2019年，全球共有2.62億人患有哮喘，46.1萬人因此死亡。在過敏性哮喘中，存在由TH2反應(yīng)驅(qū)動的嗜酸性粒細胞內(nèi)型，TH17免疫反應(yīng)導致中性粒細胞內(nèi)型。這通常會導致不受控制的哮喘，并由污染物、微生物和氧化應(yīng)激引發(fā)。隨著時間的推移，大量嗜酸性粒細胞性哮喘患者發(fā)展為混合性粒細胞性哮喘?；旌蟽?nèi)型哮喘的嚴重程度與肺部中性粒細胞的比例有關(guān)。作者使用小鼠模型誘導過敏性哮喘，然后用卵清蛋白進行氣溶膠激發(fā)。單獨使用IL-17A不會引起免疫反應(yīng)，而與過敏性哮喘聯(lián)合使用，會導致哮喘內(nèi)型從嗜酸性粒細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹行粤＜毎?。與沒有IL-17A的哮喘肺相比，這些肺中的TGF 1增加，IL-17A受體亞基IL-17R和IL-17RC的表達也增加。在人類細胞培養(yǎng)物中，還發(fā)現(xiàn)IL-17A僅與IL-13結(jié)合才能增加其受體的表達。作者還發(fā)現(xiàn)了IL-8的這種效應(yīng)，它可以吸引人類的中性粒細胞。TH2反應(yīng)增加了小鼠哮喘模型以及人類細胞系IL-17A的敏感性。

圖一小鼠氣道的過敏性炎癥

為了評估IL-17A在過敏性炎癥和哮喘中的作用，選擇了使用雞卵清蛋白作為模型過敏原的小鼠模型。通過兩次腹膜內(nèi)注射ALUM吸收的OVA使小鼠致敏。第二次致敏后一周，開始使用OVA氣霧劑進行激發(fā)。第四次激發(fā)后，三天開始鼻內(nèi)給予IL-17A。在最后一次激發(fā)后一天，在當天處死小鼠進行分析之前測量氣道高反應(yīng)性。最后一次激發(fā)和應(yīng)用IL-17A一天后，在用濃度升高的乙酰甲膽堿刺激后，通過全身體積描記法分析氣道高反應(yīng)性。與兩個無哮喘的對照組相比，兩個哮喘組存在氣道高反應(yīng)性，兩個哮喘組之間的差異很小。支氣管肺泡灌洗液(BAL)中細胞類型的組成表明，單獨應(yīng)用IL-17A不會誘導肺部出現(xiàn)中性粒細胞增多。與過敏性哮喘相結(jié)合，IL-17A誘導了中性粒細胞增多。在OVA哮喘組中，觀察到氣道嗜酸粒細胞增多，但沒有觀察到中性粒細胞增多。此外，IL-17A減少了嗜酸性粒細胞的數(shù)量，結(jié)果顯示OVA組中一只小鼠的氣道嗜酸性粒細胞增多。與非哮喘對照組相比，OVA和IL-17A + OVA組BAL液中測得的總IgE量顯著增加，但哮喘組之間沒有觀察到差異。

圖二氣道重塑和TGFβ1表達

在氣道上皮中，特應(yīng)性哮喘中出現(xiàn)產(chǎn)生粘液的杯狀細胞。通過染色發(fā)現(xiàn)與非哮喘對照組相比，哮喘組中杯狀細胞的數(shù)量有所增加，與IL-17A的給藥無關(guān)。MUC5AC的表達具有相同的模式，因為粘液是由杯狀細胞產(chǎn)生的。氣道上皮基底層的厚度通過誘發(fā)哮喘厚度進一步增加。TGF-1是一種促纖維化因子，與 IL-6結(jié)合它可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，它可以上調(diào)TH17細胞，而如果沒有 IL-6，它可以激活調(diào)節(jié)性T細胞。在整個肺組織中，IL-17A + OVA 哮喘組的表達上調(diào)。

圖三 IL-17受體亞基的體外表達

IL-17A只對中性粒細胞增多并伴有特應(yīng)性哮喘產(chǎn)生影響，作者分析了IL-17A受體亞基A和C的表達，這兩個亞基形成異二聚體來識別IL-17A。僅在IL-17A +OVA組中觀察到小鼠全肺組織中IL-17RA的上調(diào)。作者采用肺成纖維細胞MRC5和人癌性肺泡上皮細胞系A549，單獨用IL-13和IL-17A或聯(lián)合使用兩種不同濃度的IL-13和IL-17A進行刺激，還單獨測試了TGF-1。在MRC5成纖維細胞中，TGF 1將IL-17RA表達上調(diào)兩倍。單獨使用IL-13或IL-17A不能增加IL-17RA的表達，在MRC5中，未觀察到IL-17RC的上調(diào)。在A549細胞中，TGF-1或IL-13上調(diào)IL-17RA表達，而IL-17A則沒有表現(xiàn)出這種作用。當同時施用IL-13和IL-17A時，IL-17RA表達上調(diào)。結(jié)果表明，單獨使用IL-17A對其受體亞基調(diào)節(jié)沒有影響，但與TH2細胞因子IL-13、IL-17RA和RC一起上調(diào)并提高細胞對IL-17A的敏感性。

圖四 IL-8 響應(yīng)細胞因子刺激的體外表達和分泌

誘導趨化因子IL-8是IL-17A的主要功能，IL-8吸引中性粒細胞到達感染部位。因此用IL-13或/和IL-17A刺激后MRC5和A549細胞的IL-8表達和IL-8分泌。在MRC5細胞中，IL-13在轉(zhuǎn)錄水平上明顯上調(diào)IL-8，而IL-17則上調(diào)較少，這兩種細胞因子以協(xié)同方式提高IL-8的轉(zhuǎn)錄。IL-17RA和IL-8的表達在MRC5細胞中呈弱相關(guān)性，而在A549細胞中這種相關(guān)性較強，表明IL-17A信號傳導和IL-8產(chǎn)生的已知依賴性。

總之，該研究表明，IL-17A與TH2反應(yīng)結(jié)合時，會導致肺部中性粒細胞炎癥增加。這種作用是通過增強IL-17受體亞基（尤其是 IL-17RA）的表達來介導的。在TH2介導的哮喘患者中，觸發(fā)IL-17A 產(chǎn)生的額外刺激可能會加劇中性粒細胞炎癥和IL-8的產(chǎn)生，從而可能加劇肺部病理。需要進一步的研究來探索這些相互作用的機制及其在人類哮喘中的意義。