東晉才女謝道韞在《詠雪》中將雪比作柳絮：“未若柳絮因風(fēng)起”。奇點(diǎn)糕想，她一定沒(méi)有得過(guò)鼻竇炎。

畢竟每到春季柳絮因風(fēng)起的季節(jié)，奇點(diǎn)糕能說(shuō)的唯有兩個(gè)字：“阿——嚏！”這鼻涕不止，噴嚏不斷的感覺(jué)，實(shí)在是太難受了。

近日，比利時(shí)VIB炎癥研究中心的Emma Persson、Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx等發(fā)現(xiàn)，引起我們鼻炎、哮喘等呼吸道過(guò)敏性疾病的關(guān)鍵，竟是呼吸道中的蛋白晶體，使用抗體溶解這些蛋白晶體可以抑制塵螨等過(guò)敏原誘導(dǎo)的氣道炎癥。該研究發(fā)表在Science上[1]。

一堆針狀的晶體貼在十分敏感的呼吸道粘膜上，想想就覺(jué)得癢。

蛋白質(zhì)是我們身體的基石，人體內(nèi)各種各樣的功能往往都需要不同的蛋白質(zhì)來(lái)完成。這些蛋白質(zhì)，要么溶解在體液中，要么結(jié)合在細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)上，但卻很少有結(jié)成晶體的。

在1853年，Charcot和Robin就在一位白血病患者的血液和脾臟中，發(fā)現(xiàn)了一種形態(tài)多樣的晶體沉積，隨后的1872年，Leyden在哮喘患者的痰中也發(fā)現(xiàn)了同樣的晶體，這種晶體也被稱為Charcot-Leyden晶體（CLCs）[2]。開始，CLCs被認(rèn)為是無(wú)機(jī)物結(jié)晶，直到1950年才被確認(rèn)是由蛋白質(zhì)結(jié)晶組成的[3]。

研究顯示，CLCs中的主要成分是半乳糖凝集素10（Gal10）[4]。Gal10是一種在嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中十分豐富的蛋白，其形成與嗜酸性粒細(xì)胞胞外陷阱的釋放密切相關(guān)[5]。在慢性鼻竇炎、寄生蟲感染等嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，以及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤中，也發(fā)現(xiàn)了CLCs[6,7]。

嗜酸性粒細(xì)胞胞外陷阱釋放產(chǎn)生CLCs

（來(lái)自參考文獻(xiàn)8）

有嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥的地方就有CLCs，不過(guò)這個(gè)CLCs在炎癥中，尤其是在哮喘和慢性鼻竇炎這樣的過(guò)敏性疾病中，起著什么樣的作用？VIB炎癥研究中心的科學(xué)家們展開了研究。

研究人員收集了15位慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者在手術(shù)中切下來(lái)的組織樣品，在其中11人的標(biāo)本中都發(fā)現(xiàn)了Gal10和CLCs晶體的蹤跡，10位患者的樣本中更是直接觀察到了雙錐形的晶體結(jié)構(gòu)。

為了進(jìn)一步研究CLCs的作用，研究人員人工合成了Gal10蛋白，讓其在PBS中結(jié)晶，得到了與從患者中獲得的CLCs十分相似的Gal10晶體。此外，研究人員還制備一種不能形成晶體的突變Gal蛋白作為對(duì)照。

手繪的CLCs

研究人員把Gal10晶體注射到了小鼠的氣道中，6個(gè)小時(shí)后大量的中性粒細(xì)胞進(jìn)入了小鼠氣道，24小時(shí)后單核細(xì)胞也來(lái)了。這些免疫細(xì)胞在小鼠氣道中釋放了大量的IL-6、TNF-α等炎性因子，肺中也出現(xiàn)了IL-1β和單核細(xì)胞趨化因子CCL2。

而且，把卵清蛋白（OVA）與Gal10晶體一起注入移植了OVA特異性T細(xì)胞的小鼠的氣道，會(huì)引起OVA特異性T細(xì)胞在淋巴結(jié)中大量增殖，日后再接觸OVA還會(huì)引起過(guò)敏性的炎癥。

不過(guò)相反的是，這些促炎作用，可溶性的Gal10突變體都沒(méi)有！

使用抗體溶解CLCs，左下角是效果最好的1D11

既然只有Gal10晶體會(huì)引發(fā)這些炎癥反應(yīng)，那如果能把這些晶體溶解，是不是就能緩解慢性鼻竇炎、哮喘等等疾病的炎癥呢？研究人員又開發(fā)了一種可以溶解Gal10晶體的抗體1D11。

1D11可以在2個(gè)小時(shí)內(nèi)溶解Gal10晶體，也可溶解慢性鼻竇炎患者粘液中的CLCs晶體。在塵螨誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中，1D11的CLCs溶解治療完全中和了CLCs的促炎作用，像什么IgE合成增加、杯狀細(xì)胞化生、氣道高反應(yīng)性等炎癥癥狀，在使用了1D11后統(tǒng)統(tǒng)消失了。

VIB炎癥研究所科學(xué)總監(jiān) Bart Lambrecht表示：“我們的研究結(jié)果出乎意料，同時(shí)也非常清晰?？贵w能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLCs，這讓我十分震驚。雖然還需要更多的測(cè)試，但小鼠模型中的數(shù)據(jù)表明，使用這些抗體可能是減少哮喘患者肺部過(guò)度炎癥和粘液積聚的非常有效的方法。由于目前還沒(méi)有針對(duì)氣道黏液積聚的藥物，這可能會(huì)改變治療這種疾病的游戲規(guī)則。”

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參考文獻(xiàn)：

1. Persson E K, Verstraete K, Heyndrickx I, et al. Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment[J]. Science, 2019, 364(6442): eaaw4295.

2. Samter M. Charcot-Leyden crystals: A study of the conditions necessary for their formation[J]. Journal of Allergy, 1947, 18(4): 221-230.

3. AYRES W W, Starkey N M. Studies on Charcot-Leyden crystals[J]. Blood, 1950, 5(3): 254-266.

4. Ackerman S J, Corrette S E, Rosenberg H F, et al. Molecular cloning and characterization of human eosinophil Charcot-Leyden crystal protein (lysophospholipase). Similarities to IgE binding proteins and the S-type animal lectin superfamily[J]. The Journal of Immunology, 1993, 150(2): 456-468.

5. Ueki S, Tokunaga T, Melo R C N, et al. Charcot-Leyden crystal formation is closely associated with eosinophil extracellular trap cell death[J]. Blood, 2018, 132(20): 2183-2187.

6. Acharya K R, Ackerman S J. Eosinophil granule proteins: form and function[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(25): 17406-17415.

7. Katzenstein A L A, Sale S R, Greenberger P A. Allergic Aspergillus sinusitis: a newly recognized form of sinusitis[J]. Journal of Allergy and clinical Immunology, 1983, 72(1): 89-93.

8. Klion A D. Charcot-Leyden crystals: solving an enigma[J]. Blood, 2018, 132(20): 2111-2112.

頭圖來(lái)自pixabay.com

本文作者 | 孔劭凡

我恨蛋白晶體