IL-17A功能

IL-17信號可誘導(dǎo)先天的急性免疫防御。IL-17的一個標志功能是誘導(dǎo)趨化因子，包括CXCL 1、CXCL2和CXCL8(IL-8)，將中性粒細胞等髓樣細胞吸引到受感染或受傷的組織中。此外，IL-17還可誘導(dǎo)IL-6和G-CSF，這兩種細胞因子可促進髓系驅(qū)動的先天炎癥。這些反應(yīng)與b-防御素、S100A8和Lipocalin2等抗菌肽一起，在急性微生物入侵期間保護宿主。因此，IL-17對胞外真菌和細菌病原的防御反應(yīng)，包括念珠菌、隱球菌、克雷伯菌和葡萄球菌等。事實上，人類或小鼠中Th17或IL-17信號通路的遺傳缺陷會導(dǎo)致人類嚴重的皮膚粘膜念珠菌感染，這說明了IL-17在抗真菌免疫中的特殊重要性。 
在自身免疫性疾病期間，當對不適當?shù)乃拗靼悬c進行長期激活時，IL-17的促炎作用會導(dǎo)致致病性炎癥。在銀屑病的臨床試驗中，IL-17作為人類慢性炎癥的一個重要驅(qū)動因素。臨床應(yīng)用中阻斷IL-17功能的抗體有三種：糖激酶抗體和伊克蘇單抗抑制IL-17A(和IL-17A/F)配體和溴阿抗抑制IL-17RA。
在銀屑病性皮膚病變中，對IL-17信號傳導(dǎo)的產(chǎn)生致病性炎癥。盡管如此，IL-17也存在于健康的皮膚中。與銀屑病不同，聯(lián)合細菌(包括表皮葡萄球菌)的定植可以誘導(dǎo)非經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)IB激活的Tc 17細胞在皮膚局部產(chǎn)生IL-17，而不會引起明顯的炎癥反應(yīng)。此外，由共同誘導(dǎo)的IL-17可防止其他需要IL-17才能清除的傳染病，例如念珠菌。同樣，炎癥性腸病(IBD)會增加IL-17的產(chǎn)生，但健康的腸道也含有大量產(chǎn)生IL-17的細胞。這種微生物化的IL-17作用于局部上皮，促進抗微生物反應(yīng)，這些反應(yīng)是必要的，足以維持體內(nèi)的平衡，但不會引起正常腸道的明顯炎癥。這個平衡對于機體非常重要。

TC17細胞可輔助性促創(chuàng)面愈合，至少部分是通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生IL-17，以促進角質(zhì)形成細胞在損傷后的增殖，但這種促增殖作用可能有助于IL-17在銀屑病中的致病作用，并可能在皮膚癌中發(fā)揮作用。

在炎癥過程中，IL-17通過幫助維持上皮緊密連接屏障，在腸上皮中炎癥中起著有益的作用。

抑制IL-17治療，對于銀屑病關(guān)節(jié)炎(PSA)和強直性脊柱炎(AS)是有效的。令人驚訝的是，針對IL-23的生物制品在AS中沒有顯示出益處，PSA和AS都是與關(guān)節(jié)相關(guān)的結(jié)締組織疾病。雖然IL-17在RA(Lubberts，2015)中有所增加，但與PSA和AS不同，IL-17阻斷在RA的臨床試驗中并不特別有效，至少與標準的護理生物療法相比，有幾個可能的原因：RA是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，IL-17可能是一小部分患者的非主要驅(qū)動因素，或者在早期階段，但在以后的疾病(通常是生物療法開始時)中不太重要。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，IL-17并不僅僅是一種“無時無刻”的主要炎癥因子，并強調(diào)需要考慮與之相伴的組織和免疫特異性因素，這些因素在炎癥過程中調(diào)節(jié)著IL-17的作用。

IL-17也參與了腎臟疾病的形成.具體來說，IL-17促進腎臟免疫復(fù)合物沉積后的腎小球腎炎，因而被認為與狼瘡腎病有關(guān)，相反，當腎臟受到機械性梗阻或全身白色念珠菌感染時，IL-17具有保護作用。腎損傷后，IL-17通過激活腎小管上皮細胞激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)，促進緩激肽的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，減少纖維化，這是一種嚴重損害腎功能的疤痕事件。事實上，MMP的產(chǎn)生是對IL-17的一種特征性反應(yīng)，提示創(chuàng)傷愈合和纖維瘢痕形成的調(diào)節(jié)可能是損傷后IL-17的一種更為普遍的功能。

許多促炎癥細胞因子，包括白細胞介素-17，在肥胖小鼠和人類中增加.缺乏白細胞介素-17和正常飲食的小鼠脂肪質(zhì)量隨年齡增加而增加，這與IL-17在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和抑制脂肪形成方面的作用相對應(yīng)。在健康狀態(tài)下，IL-17直接影響脂肪細胞的代謝功能，增加產(chǎn)熱酶的表達，增加對兒茶酚胺的敏感性。

在肥胖中，IL-17的增加可能反映出免疫系統(tǒng)試圖糾正脂肪組織增加的病理性質(zhì)和相關(guān)的代謝壓力。與其絕對功能相比，它更有可能是在脂肪組織中IL-17的有益作用(熱原溫度調(diào)節(jié)和脂肪細胞調(diào)節(jié))和有害影響(長期降低胰島素敏感性和誘導(dǎo)促炎癥性IL-6)之間的平衡變化，從而決定與肥胖相關(guān)的炎癥性疾病的最終結(jié)果。

大腦可能是無菌組織再生和愈合能力有限的最極端的例子。到目前為止，大多數(shù)證據(jù)都指出IL-17在大腦中的致病作用.IL-17促進小鼠多發(fā)性硬化(MS)和中風(fēng)模型的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性，增加腸功能失調(diào)時產(chǎn)生IL-17的T細胞，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)靶向性自身免疫性疾病，并影響腦缺血(中風(fēng))后的恢復(fù)。IL-17在難治性小兒癲癇患者腦組織中增加，IL17ra/小鼠癲癇模型癲癇發(fā)作活性降低，IL-17激活CNS-常駐細胞，星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生趨化因子和細胞因子的興奮性增高，少突膠質(zhì)細胞前兆增生，最終死亡。少突膠質(zhì)細胞保存是治療MS的理想目標，因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)失敗是長期殘疾的主要問題。大腦中的IL-17功能可以超越傳統(tǒng)的炎癥。高鹽飲食引起的認知功能障礙與腸道白細胞介素-17分泌增加有關(guān)，導(dǎo)致腦內(nèi)皮細胞損傷，妊娠期全身性白細胞介素-17增加，導(dǎo)致幼仔孤獨癥樣行為的發(fā)展，母體微生物也可調(diào)節(jié)這種行為。此外，與對照組相比，Th17細胞還加重了小鼠的抑郁樣癥狀，并浸潤了抑郁小鼠的前額葉皮質(zhì)，尤其是海馬。另一個令人感興趣和新生的研究領(lǐng)域是控制晝夜節(jié)律的蛋白質(zhì)，包括褪黑素和ERB-REV1a，參與調(diào)節(jié)Th17細胞產(chǎn)生IL-17的過程。

與許多細胞因子一樣，IL-17對神經(jīng)認知功能和心理健康的影響也剛剛開始探索，但無疑將揭示IL-17在腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的有趣和意想不到的作用。

IL-17E/IL-25功能

IL-17E(IL-25)在IL-17家族中有些不尋常：雖然其他IL-17家族成員促進中性粒細胞反應(yīng)，但IL-25獨特地誘導(dǎo)IL-4、IL-5、IL-13和胸腺間質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)的表達，它們都與2型免疫相關(guān)。由于這個原因，IL-25被賦予了一個獨立的白細胞介素稱號，以強調(diào)它與其他IL-17家族成員的不同功能。早期研究表明，IL-25基因在肺部和腸道感染后表達升高，IL-25促進上皮細胞增生，增加粘液分泌和氣道高反應(yīng)性，IL-25也能抑制Th17細胞介導(dǎo)的自身免疫。IL-25可刺激活化的樹突狀細胞產(chǎn)生IL-13，抑制IL-1、IL-6和IL-23的表達，除Th2細胞、間質(zhì)細胞和上皮外，還發(fā)現(xiàn)IL-25激活了一群ILC2s細胞。

與IL-17A、C和F類似，IL-25在天然免疫和適應(yīng)性免疫都有重要作用。IL-25是由腸叢狀細胞構(gòu)成的，它是一群能夠檢測有害環(huán)境因子的上皮化學(xué)感受器細胞。在寄生蟲感染期間，腸道叢生細胞產(chǎn)生大量的IL-25.這反過來又促進ILC2s分泌IL-13，使上皮性隱窩祖細胞向杯狀細胞和簇狀細胞分化。這種叢狀細胞與ILC 2之間的前向細胞反應(yīng)，極大地促進了粘液的分泌，促進了蟲的排出，并增強了2型細胞對寄生蟲感染的免疫力。這些結(jié)果表明，IL-25是一種“屏障表面”的細胞因子，其產(chǎn)生在很大程度上受環(huán)境因素的調(diào)控。最近，IL-25也被證明是由一組具有化學(xué)感應(yīng)功能的胸腺上皮細胞產(chǎn)生的，類似于腸叢狀細胞。在這里，產(chǎn)生IL-25的胸腺上皮細胞為TCR選擇和發(fā)育2型先天樣淋巴樣細胞(iNKT-2)提供了抗原，這些細胞在宿主抵御寄生蟲的防御中起著重要的作用。

IL-25可以增強對外部環(huán)境因素的免疫應(yīng)答，當調(diào)節(jié)失調(diào)時，可能導(dǎo)致有害的疾病結(jié)局。IL-25生物學(xué)與Th2細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和氣道上皮細胞密切相關(guān)，所有這些都可導(dǎo)致哮喘氣道炎癥。呼吸道病毒感染是導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素耐藥性哮喘惡化的主要觸發(fā)因素，需要住院治療，尤其是在幼兒中。最近的報告表明，IL-25與病毒病原體相關(guān)的哮喘加重之間存在著聯(lián)系。

IL-25存在于具有化學(xué)感受性上皮細胞特征的上呼吸道支氣管上皮細胞中，如腸叢狀細胞，這增加了化學(xué)感受性支氣管上皮細胞通過對病原體相關(guān)抗原的感知而促進哮喘惡化的可能性。用抗IL-17RB中和抗體治療感染病毒的小鼠，可減少嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和嗜堿性粒細胞的浸潤，減少粘液的分泌，減少肺內(nèi)Th2細胞因子的產(chǎn)生，證實了在此過程中對IL-25的需求。這些結(jié)果表明，IL-25可能是治療嚴重哮喘惡化的靶點，后者是由對有害環(huán)境因素的過度反應(yīng)所致。

其他IL-17分子功能

IL-17B

最初發(fā)現(xiàn)IL-17B在腸道炎癥過程中增加，并在腹腔給藥時促進中性粒細胞遷移，這表明IL-17B具有促進炎癥的作用，然而，通過共用的IL-17 RB受體亞基，阻斷粘膜炎癥過程中的IL-25信號傳導(dǎo)，證明IL-17b具有抗炎作用。小鼠模型顯示，IL-17B通過IL-17RB信號傳遞促進癌細胞的存活、增殖和遷移。在人類中，IL-17B升高與胰腺癌、肺癌或乳腺癌患者的預(yù)后不良相對應(yīng)。

IL-17C

與IL-17類似，IL-17C能促進皮膚和腸道的抗微生物保護反應(yīng)和屏障維持。然而，IL-17C是由上皮細胞而不是免疫細胞產(chǎn)生的，因此，它是對上皮損傷的一種快速的局部自分泌反應(yīng)。此外，角質(zhì)形成細胞和皮膚神經(jīng)元產(chǎn)生的IL-17C,最近被證明在單純皰疹病毒重新激活時保護外周感覺神經(jīng)元，促進存活和生長，以取代受損的神經(jīng)。因此，未來對IL-17家族成員與神經(jīng)系統(tǒng)在健康和疾病中的相互作用的研究應(yīng)該會產(chǎn)生更多有趣的見解。

IL-17D

IL-17D是最不為人所知的IL-17家庭成員。它廣泛表達在健康組織，在腫瘤和病毒感染期間被發(fā)現(xiàn)增加。IL-17D刺激內(nèi)皮細胞可誘導(dǎo)經(jīng)典的促炎因子反應(yīng)，包括IL-6、IL-8和GM-CSF(粒細胞巨噬細胞集落刺激因子)，而IL-17D缺乏的小鼠提示IL-17D在NK細胞介導(dǎo)的腫瘤和病毒監(jiān)測中起作用。

IL-17F

在細胞來源和功能上，IL-17F與IL-17的相似性最大。IL-17F和IL-17A在連鎖基因上共同表達，通常由17型細胞共同產(chǎn)生。IL-17和IL-17F以同質(zhì)二聚體的形式存在，但也可以作為一種異二聚體產(chǎn)生.所有形式的細胞因子都通過一種特殊的二聚體IL-17 RA和IL-17 RC異二聚體誘導(dǎo)信號。

由于它們使用相同的受體復(fù)合物，IL-17A、IL-17 AF和IL-17F觸發(fā)了定性相似的信號通路；然而，IL-17A同二聚體誘導(dǎo)的信號比IL-17F同型二聚體強得多，而IL-17AF被認為是中間信號強度。

主要參考文獻：

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Mandy J.Immunity 50, April 16, 2019

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