5 月 28 日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、著名癌癥研究者哈拉爾德?楚爾?豪森（Harald zur Hausen）在德國(guó)海德堡的家中安詳離世，享年 87 歲。

圖源：nobelprize.org

豪森的整個(gè)學(xué)術(shù)生涯都獻(xiàn)給了致癌傳染病的相關(guān)研究。他成功證明了人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌之間的密切聯(lián)系，為后來 HPV 疫苗的研發(fā)鋪平了道路。

這一突破性發(fā)現(xiàn)，意味著人類第一次有望徹底消除一種癌癥的威脅，為無數(shù)患者帶來希望。

永生的海拉細(xì)胞

1951 年 2  月，一位名叫海瑞塔?拉克絲（Henrietta Lacks）的 31 歲黑人女性緊急送往約翰霍普金斯醫(yī)院，就在不久前，她被確診了宮頸癌。

按照慣例，醫(yī)院的研究人員從患者宮頸處取下細(xì)胞樣本，用于臨床評(píng)估和研究。負(fù)責(zé)對(duì)癌細(xì)胞樣本進(jìn)行培養(yǎng)的助手像往常一樣，用患者姓名的前兩個(gè)字母來命名這個(gè)樣本：海拉（HeLa），標(biāo)記在細(xì)胞培養(yǎng)瓶上。

海瑞塔?拉克絲

令研究人員意想不到的是，這批癌細(xì)胞樣本意外的堅(jiān)挺，并將徹底改變生命科學(xué)研究。

不同于往常組織培養(yǎng)的細(xì)胞，海拉細(xì)胞每隔 20～24 小時(shí)就會(huì)復(fù)制一次，沒有任何生命衰減的癥狀，并且生長(zhǎng)速度是健康細(xì)胞的足足 20 倍。

這些永生的海拉細(xì)胞后來被無償散發(fā)給世界各地相關(guān)領(lǐng)域的研究人員，如今已復(fù)制成了總重量超 5000 萬(wàn)噸海拉細(xì)胞系，幫助科學(xué)家們發(fā)表至少 6 萬(wàn)篇論文。

導(dǎo)致拉克絲罹患宮頸癌，叫做人乳頭瘤病毒，簡(jiǎn)稱 HPV。

人乳頭瘤病毒（HPV）來自病毒中的一個(gè)大家族：乳頭瘤病毒，這種雙鏈 DNA 病毒具有高度的宿主和組織親和性，通常只會(huì)感染一種或幾種親緣關(guān)系比較接近的動(dòng)物。

比如只會(huì)感染兔子的叫做棉尾兔乳頭瘤病毒（CRPV），能感染牛、馬和驢的是牛乳頭瘤病毒（BPV），而人乳頭瘤病毒（HPV），自然就是專門感染人類的。

電子顯微鏡下的人類乳頭瘤病毒

然而，由于 HPV 非常狡猾，特殊的感染和傳播機(jī)制導(dǎo)致許多感染者不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀，甚至 90% 的感染會(huì)在兩年內(nèi)自行消退，當(dāng)時(shí)的學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為這只是種無關(guān)痛癢的溫和病毒，更不要提把它和引發(fā)宮頸癌聯(lián)系到一起。

而那個(gè)揭開 HPV 神秘面紗的人，便是本文的主角：哈拉爾?德楚爾?豪森。

從小想拿諾獎(jiǎng)的人

豪森于 1936 年出生在德國(guó)與荷蘭邊境附近的小城蓋爾森基興，彼時(shí)正值二戰(zhàn)，戰(zhàn)爭(zhēng)的硝煙充斥著他的童年時(shí)光。

受戰(zhàn)火影響，當(dāng)?shù)貙W(xué)校動(dòng)不動(dòng)就關(guān)停，豪森在 10 歲前接受的教育自然也是斷斷續(xù)續(xù)的。這可讓他吃了不少苦頭，學(xué)業(yè)上一路磕磕絆絆，付出了好幾倍的努力才總算完成高中學(xué)業(yè)。

但學(xué)校的關(guān)停，也給了小豪森大把時(shí)間與自然親密接觸，他從小就對(duì)花花草草、飛鳥鳴蟲感興趣，科學(xué)的種子在那時(shí)就已扎根。據(jù)豪森后來回憶，曾有人問他高中畢業(yè)后想做什么，他不假思索地答道「我要學(xué)醫(yī)、搞研究、拿諾獎(jiǎng)?！?/span>

豪森兄妹四人的童年合影，右二為豪森

圖源：Annual Review of Virology

當(dāng)然，他吹過的牛都兌現(xiàn)了。

1955 年，高中畢業(yè)的豪森按當(dāng)初預(yù)想的那樣，先后前往波恩大學(xué)、漢堡大學(xué)和杜塞爾多夫大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)，并在 5 年后以驚人的效率獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。

博士畢業(yè)后，他做了 2 年實(shí)習(xí)醫(yī)生，流竄于外科、內(nèi)科，婦科等多個(gè)科室，活脫脫就是一塊磚，哪里需要就往哪里搬......當(dāng)醫(yī)生的日子，豪森過得很不開心。

他逐漸意識(shí)到，或許基礎(chǔ)研究才更適合他的天性。在滿足升學(xué)條件后，他毅然回到了杜塞爾多夫大學(xué)，繼續(xù)深造，專注于微生物學(xué)和免疫學(xué)的研究工作。

1965 年，他又遠(yuǎn)赴美國(guó)，踏上了追尋夢(mèng)想的病毒研究之旅。

1967 年，在費(fèi)城實(shí)驗(yàn)室工作的豪森

圖源：Annual Review of Virology

在美國(guó)期間，豪森跟隨著費(fèi)城兒童醫(yī)院的免疫學(xué)家沃納?亨勒（Werner Henle）研究愛潑斯坦巴爾二氏病毒，也被稱為 EB 病毒（EBV）。

在一次電鏡觀察中，他發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞內(nèi)部竟然存在著這種病毒。這個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)激發(fā)了他的興趣，并引發(fā)了一系列深入的系統(tǒng)研究。

圖源：Science

通過艱苦卓越的工作，豪森在 1967 年首次證明了 EB 病毒可以將健康的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。這個(gè)突破性研究是他學(xué)術(shù)生涯邁出的重要一步，也為他之后揭示 HPV 的真相積累了寶貴的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。

揭開 HPV 的神秘面紗

1969 年，豪森回到德國(guó)任教，并將方向轉(zhuǎn)到了宮頸癌病因的研究上。宮頸癌是全球女性中第二常見的癌癥，據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)每年約有 60 萬(wàn)宮頸癌發(fā)病病例，超過 34 萬(wàn)人死于宮頸癌。

圖源：CA: A Cancer Journal for Clinicians

人們從很早的時(shí)候就開始探索宮頸癌的病因，早在 1842 年，意大利病理學(xué)家多梅尼科?里戈尼-斯特恩（Domenico Rigoni-Stern）就猜測(cè)宮頸癌或許與一種生殖系統(tǒng)傳染性疾病相關(guān)，為宮頸癌研究工作指了條明路。

到了 1950 年代，科學(xué)家們把懷疑的目光聚焦在了細(xì)菌和病毒上，特別是 2 型單純皰疹病毒（HSV-2），因?yàn)檫@種病毒幾乎完全通過性行為進(jìn)行傳播，并且在一些統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中，的確發(fā)現(xiàn)有宮頸癌患者曾感染過 2 型皰疹病毒。

所以豪森做的第一件事，就是去驗(yàn)證 HSV-2 與宮頸癌之間的關(guān)系。遺憾的是，無論怎么優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，他都沒能從宮頸癌樣本中檢測(cè)到 HSV-2 的 DNA 序列。

這就讓他開始懷疑，宮頸癌的元兇或許另有其人。

圖源：CANCER RESEARCH

在查閱大量資料后，豪森留意到，許多案例中患者的生殖器肉瘤會(huì)轉(zhuǎn)化成為鱗狀細(xì)胞癌，而這些肉瘤樣本中又都能檢測(cè)到人乳頭瘤病毒 HPV 的蹤跡。

這一線索給了他很大的靈感，導(dǎo)致宮頸癌的元兇會(huì)不會(huì)就是 HPV 呢？

這個(gè)想法放在當(dāng)時(shí)，無異于天方夜譚，誰(shuí)能相信溫和的 HPV 病毒居然能引發(fā)癌癥？

在 1974 年的一場(chǎng)學(xué)術(shù)會(huì)議上，豪森首次向?qū)W術(shù)界同行提出了自己的假設(shè)，很遺憾根本沒有人愿意相信他，甚至有人背后嘲笑他是「腦子壞掉了」。

提出一個(gè)假設(shè)很容易，要扭轉(zhuǎn)整個(gè)學(xué)術(shù)界的觀點(diǎn)卻是艱難的。

但豪森還是決定通過實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證自己的猜想，他的思路簡(jiǎn)單而直接：首先從生殖器肉瘤中定位可能有嫌疑的 HPV 病毒，然后在宮頸癌樣本中尋找這種 HPV 的 DNA。他堅(jiān)信，只要找到 HPV 的 DNA，就基本能夠確定 HPV 與宮頸癌之間的關(guān)系。

與豪森一同探索 HPV 真相的團(tuán)隊(duì)成員

圖源：Annual Review of Virology

想法很美好，但真的操作起來卻又是另外一回事。

HPV 病毒有 200 多種類型，只有大約 14 種類型被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的致癌病毒，想精確定位到罪魁禍?zhǔn)撞⒉蝗菀住?/span>

再加上豪森團(tuán)隊(duì)當(dāng)時(shí)只能使用基因探針去挨個(gè)嘗試，需要對(duì) 200 多種 HPV 病毒的基因序列進(jìn)行逐一分析，可謂是大海撈針般的艱巨任務(wù)。

1979 年末，他們終于首次分離出了 HPV-6，大家都興奮不已，滿懷期待地希望它能成為宮頸癌病因的答案。然而，結(jié)果很令人失望，宮頸癌樣本中根本找不到 HPV-6 的蹤影。對(duì)于研究團(tuán)隊(duì)來說，這無疑是一記沉重的打擊。

但豪森團(tuán)隊(duì)并沒有放棄，又經(jīng)過幾年昏天黑地的尋找，他們終于在 1983 年和 1984 年先后發(fā)現(xiàn)了 HPV-16 和 HPV-18，大約 70% 的宮頸癌樣本含有這兩種病毒中的一種。

經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)十年時(shí)間的摸索，豪森的猜想終于得到驗(yàn)證。

首張 HPV-16 病毒的印跡照片

圖源：Annual Review of Virology

整個(gè)科學(xué)界從此也有了新的方向，在接下來的十多年里，科學(xué)家們相繼發(fā)現(xiàn)了多種與宮頸癌密切相關(guān)的 HPV 病毒，豪森團(tuán)隊(duì)也通過進(jìn)一步的研究揭示了 HPV 病毒的致癌機(jī)理，這讓人們開始憧憬起了戰(zhàn)勝宮頸癌。

2008 年，豪森因?yàn)椤赴l(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致宮頸癌的人乳頭瘤病毒」而分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，另外兩人則因發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒（HIV）而獲獎(jiǎng)。

右一為豪森，那一年的得主還有咱們的老熟人蒙塔尼（左一）

圖源：nobel prize

他完成了兒時(shí)許下的宏偉愿望。

改變世界的 HPV 疫苗

在很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，我們只能被動(dòng)地采取一些措施，比如戒煙戒酒、避免接觸致癌物質(zhì)和輻射等，來減少患癌的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，豪森改變了這一切，他的發(fā)現(xiàn)給攻克宮頸癌帶來了明確的靶點(diǎn)，世界各地的實(shí)驗(yàn)室在此基礎(chǔ)上開啟了如火如荼的 HPV 疫苗研制工作。

這一次，人類終于可以主動(dòng)出擊了。

2006 年，全球首款 HPV 疫苗問世，這是澳大利亞免疫學(xué)家伊恩?弗雷澤（Ian Frazer）和已故中國(guó)科學(xué)家周健歷經(jīng) 25 年共同研究的成果。同年 8 月，澳大利亞的一對(duì)姐妹成為世界上第一批接種 HPV 疫苗的幸運(yùn)兒。

目前，已有 125 個(gè)國(guó)家將 HPV 疫苗納入女孩的常規(guī)接種計(jì)劃。

世界衛(wèi)生組織更是啟動(dòng)了宏大而雄心勃勃的「加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略」，該戰(zhàn)略提出：到 2023 年，全球 9～14 歲女孩的宮頸癌疫苗接種率能達(dá)到 50%；到  2030 年，參與行動(dòng)的 194 個(gè)成員國(guó)的HPV疫苗接種率達(dá)到 90%，篩查率達(dá)到 70%，宮頸癌前病變和宮頸癌治療的可及性達(dá)到 90%。

也許不久的未來，在克服了價(jià)格昂貴和產(chǎn)能不足的難題后，我們將親眼目睹 HPV 疫苗完成偉大的使命：抵御病毒，拯救生命。

這正是豪森最渴望的美好未來。