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NEJM -口服化療藥物聯(lián)合靶向治療助力結(jié)直腸癌取得生存期突破

 找藥寶典 2023-05-10 發(fā)布于上海

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一般接受以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療(奧沙利鉑和伊立替康)、以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)為基礎(chǔ)的治療(主要是貝伐珠單抗)和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)靶向治療(最后一種用于RAS野生型腫瘤患者)的一線(xiàn)和二線(xiàn)治療。接受這些治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者被視為難治性疾病。根據(jù)3期試驗(yàn)結(jié)果,F(xiàn)TD-TPI被批準(zhǔn)作為難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線(xiàn)治療的單藥療法。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中,疾病進(jìn)展后使用貝伐珠單抗維持VEGF抑制已顯示出臨床活性。隨機(jī)3期試驗(yàn)的結(jié)果表明,上述兩種藥物的總生存期均超過(guò)最佳支持治療。本文將通過(guò)NEJM最新發(fā)表的SUNLIGHT 3期試驗(yàn)來(lái)討論這兩種藥物聯(lián)合治療的療效和安全性,并對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的未來(lái)進(jìn)行展望。

結(jié)直腸癌目前治療的現(xiàn)狀

結(jié)直腸癌是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的胃腸道癌癥,也是全球癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因之一。大約25%的CRC患者在初診時(shí)就已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,50%將發(fā)展為。手術(shù)可能不是轉(zhuǎn)移性患者的選擇,治療通常是姑息性的,目的是延長(zhǎng)總生存期(OS)和維持或改善生活質(zhì)量(QoL)。在過(guò)去的二十年中,轉(zhuǎn)移性CRC (mCRC)患者的OS得到了改善,在最近的一些試驗(yàn)中,部分患者的中位OS達(dá)到了近30個(gè)月。然而,直到最近,通過(guò)數(shù)線(xiàn)治療的疾病進(jìn)展患者的選擇仍然有限。

基于氟嘧啶的結(jié)直腸癌治療

自1957年問(wèn)世以來(lái),氟尿嘧啶(5-FU)一直是胃腸癌最廣泛使用的化療藥物之一。事實(shí)上,靜脈給藥5-FU和口服卡培他濱或S-1 (5-FU的前體藥物)目前構(gòu)成了這些癌癥聯(lián)合治療的支柱,并被推薦用于mCRC和轉(zhuǎn)移性GC的一線(xiàn)治療。5-FU的細(xì)胞毒性作用機(jī)制主要是通過(guò)其代謝產(chǎn)物之一氟脫氧尿嘧啶核苷一磷酸抑制胸苷酸合成酶(TS),從而阻礙DNA合成??鼓[瘤活性也通過(guò)將5-FU代謝產(chǎn)物(氟核苷酸)錯(cuò)誤摻入DNA和RNA來(lái)實(shí)現(xiàn)。然而,靜脈內(nèi)單獨(dú)使用5-FU作為結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療的反應(yīng)率僅限于10-15%。盡管有優(yōu)化方案延長(zhǎng)了未經(jīng)治療的mCRC患者的中位OS。然而,由于細(xì)胞凋亡受阻、藥物代謝增加、藥物靶點(diǎn)改變和DNA損傷修復(fù)能力下降等原因,對(duì)5- fu為基礎(chǔ)的化療方案產(chǎn)生的耐藥性仍然是的主要問(wèn)題。

口服化療藥物-Trifluridine / tipiracil

Trifluridine / tipiracil (Lonsurf;也稱(chēng)為T(mén)AS-102)是一種口服活性藥物,由基于胸腺嘧啶的核苷類(lèi)似物(曲氟尿苷)和TP抑制劑(鹽酸替吡拉西,以下稱(chēng)為替吡拉西)以1∶0.5的分子比例組成。美國(guó)于2015年9月和歐盟于2016年4月分別批準(zhǔn)了曲氟尿苷/tipiracil用于已經(jīng)接受或不能接受其他治療的mCRC患者,這些治療包括氟嘧啶類(lèi)化療、奧沙利鉑、伊立替康和抗vegf單克隆抗體,或者RAS野生型的抗egf受體(EGFR)單克隆抗體。2014年3月,日本批準(zhǔn)曲氟尿苷/tipiracil用于不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性mCRC。

曲氟尿苷是胸腺嘧啶的類(lèi)似物,是曲氟尿苷/tipiracil的活性細(xì)胞毒性成分,其抗腫瘤活性主要基于其摻入DNA,其活性與摻入DNA的量呈正相關(guān)。

基于既往接受過(guò)大量治療的mCRC患者的試驗(yàn)結(jié)果,曲氟尿苷/tipiracil被認(rèn)為具有正的獲益-風(fēng)險(xiǎn)比,目前被歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)共識(shí)指南等主要國(guó)際指南推薦作為難治性mCRC患者的三線(xiàn)治療(ⅰb級(jí)證據(jù))。

曲氟尿苷/tipiracil聯(lián)合貝伐珠單抗的效果如何?

以氟嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案聯(lián)合貝伐單抗(Avastin),貝伐單抗是一種通過(guò)靶向VEGF阻斷血管生成的單克隆抗體,由于療效良好且無(wú)重疊毒性,被用作mCRC的一線(xiàn)治療。臨床前研究評(píng)估了曲氟尿苷/tipiracil和貝伐珠單抗的抗腫瘤協(xié)同作用,結(jié)果是陽(yáng)性的:在結(jié)直腸癌異種移植中,與單獨(dú)使用任何一種藥物相比,曲氟尿苷/tipiracil和貝伐珠單抗對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制顯著增強(qiáng)。此外,與貝伐珠單抗聯(lián)用時(shí),磷酸化曲氟尿苷水平增加,提示貝伐珠單抗可能通過(guò)使腫瘤血管正?;瑤椭黾忧蜍赵谀[瘤中的蓄積及其隨后的磷酸化。這為繼續(xù)對(duì)該組合進(jìn)行臨床評(píng)估提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。

曲氟尿苷/tipiracil聯(lián)合貝伐珠單抗的療效和安全性已在一項(xiàng)多中心I/II期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估,在標(biāo)準(zhǔn)治療(氟嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、抗vegf治療[用于野生型KRAS腫瘤])難治性或不耐受的mCRC患者中,瑞戈非尼除外。在主要分析集中接受RP2D的21例患者中,9例(42.9%)在16周時(shí)無(wú)集中評(píng)估的疾病進(jìn)展。因此,主要目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)。中位PFS為3.7個(gè)月,在22例死亡后,中位OS為11.4個(gè)月。集中評(píng)估的DCR為64%。綜上所述,這些數(shù)據(jù)表明了有前景的抗腫瘤活性,盡管是在較小的人群中。與曲氟尿苷/替吡嗪?jiǎn)嗡幹委熞粯樱?lián)合治療的毒性可接受,血液學(xué)事件是最常報(bào)告的3級(jí)不良反應(yīng)。

SUNLIGHT 3期試驗(yàn)說(shuō)明了什么

試驗(yàn)方案

本試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)如下:組織學(xué)確診、不可切除的結(jié)直腸或結(jié)腸腺癌患者既往接受過(guò)不超過(guò)兩種晚期結(jié)直腸癌化療方案,并且疾病進(jìn)展,或者上一種化療方案引起了不可接受的不良反應(yīng)。既往治療必須包括氟嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、抗vegf單克隆抗體(不一定是貝伐珠單抗)或抗egfr單克隆抗體(用于RAS野生型疾病患者),如果疾病在治療期間或最后一次新輔助或輔助治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),治療可以包括新輔助或輔助化療。以1∶1的比例將患者隨機(jī)分組,分別接受FTD-TPI (Lonsurf、Servier和Taiho Oncology)聯(lián)合貝伐珠單抗治療(聯(lián)合組)或FTD-TPI單獨(dú)治療。

FTD-TPI在每28日的第1 ~ 5日和第8 ~ 12日口服給藥,每日2次,起始劑量為35 mg / m2體表面積。貝伐單抗劑量為5 mg / kg,在第1日和第15日靜脈給藥。主要終點(diǎn)是總生存期,定義為從隨機(jī)分組至任何原因死亡的時(shí)間。次要終點(diǎn)包括研究者判定的無(wú)進(jìn)展生存期。

在基線(xiàn)時(shí)進(jìn)行腫瘤影像學(xué)檢查,之后每2個(gè)周期進(jìn)行1次,直至影像學(xué)檢查觀察到疾病進(jìn)展。

試驗(yàn)結(jié)果

共計(jì)246例患者被分配至每組。聯(lián)合治療組和FTD-TPI組的中位總生存期分別為10.8個(gè)月和7.5個(gè)月(死亡風(fēng)險(xiǎn)比,0.61;95% CI, 0.49 ~ 0.77)。聯(lián)合治療組和FTD-TPI組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.6個(gè)月和2.4個(gè)月(疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比,0.44)。95% CI, 0.36 ~ 0.54)。兩組中最常見(jiàn)的不良事件為中性粒細(xì)胞減少、惡心和貧血。無(wú)治療相關(guān)死亡的報(bào)告。在聯(lián)合治療組和FTD-TPI組中,至ECOG體能狀態(tài)評(píng)分從0分或1分惡化至≥2分的中位時(shí)間分別為9.3個(gè)月和6.3個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比,0.54;95% CI, 0.54 ~ 0.54)。95% CI, 0.43 ~ 0.67)。

基于曲氟尿苷/tipiracil治療結(jié)直腸癌的未來(lái)展望

曲氟尿苷/tipiracil是一種相對(duì)較新的腫瘤學(xué)藥物,迄今已被批準(zhǔn)用于難治性mCRC患者的三線(xiàn)治療。然而,正在進(jìn)行的研究正在提供證據(jù)表明,在CRC的早期治療和其他GI癌癥中,作為單藥治療和聯(lián)合治療方案的組成部分或支柱,阿司匹林均有益??傮w而言,目前曲氟尿苷/tipiracil聯(lián)合治療的開(kāi)發(fā)計(jì)劃非常有前景。迄今為止,從基于曲氟尿苷/tipiracil的聯(lián)合治療研究中收集的臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明,這種藥物有可能在未來(lái)形成胃腸道癌癥連續(xù)治療的化療支柱。

參考文獻(xiàn):

1. García-Alfonso P, Mu?oz Martín AJ, Ortega Morán L,et al. Oral drugs in the treatment of metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Apr 29;13:17588359211009001.

2. Prager GW, Taieb J, Fakih M, ,et al. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.


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