編譯：鈉鎂

來源：腫瘤資訊

【概況】

流行病學(xué)

· 結(jié)直腸癌是較常見的胃腸道惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)、無論男女，其發(fā)病率和死亡率均位于前五位。

· 發(fā)病率最高的為北美、歐洲、大洋洲等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)，中國(guó)、日本等東亞國(guó)家的發(fā)病率也相對(duì)較高

· 結(jié)直腸癌發(fā)病率在50歲以下年齡段相對(duì)較低，隨著年齡的增大而增加。發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病中位年齡為70歲

· 病灶分布

因發(fā)病部位（結(jié)腸和直腸）不同而具有不同的風(fēng)險(xiǎn)因素、生物學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制

最常見的發(fā)病部位為近端結(jié)腸（42%），其次為直腸（28%）

性別差異：近端結(jié)腸癌—女性＞男性

年齡差異：隨著年齡增加，近端結(jié)腸癌比例明顯增加，而直腸癌比例降低

病因

· 遺傳：結(jié)直腸癌家族史

· 慢性腸道疾?。捍竽c炎癥、大腸腺瘤等

· 環(huán)境：最主要的是飲食方式—“三高一低”（高熱量、高脂肪、高蛋白、低纖維素），還有吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病等

【診斷】

（一）臨床表現(xiàn)

1.便血

· 不同癌變部位便血顏色不同

· 大便隱血試驗(yàn)

2.排便習(xí)慣改變

· 時(shí)間、次數(shù)改變，便秘、腹瀉

3.糞便形狀異常

· 大便會(huì)出現(xiàn)壓痕或變細(xì)

· 伴有大便困難和肛痛

4.腹痛

· 部分患者以腹部隱痛為首發(fā)或突出癥狀

· 另一些患者表現(xiàn)為陣發(fā)性絞痛，伴腹脹

5.乏力、貧血

（二）檢查

1.直腸指檢：常規(guī)初篩、簡(jiǎn)單重要

2.影像學(xué)檢查：B超、CT等檢查在確定鄰近臟器侵犯、遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)查等方面具優(yōu)越性

3.結(jié)腸鏡

4.鋇劑：可清晰地顯示腸粘膜的潰瘍型、隆起型病灶和狹窄等病變

5.腫瘤標(biāo)志物

癌胚抗原（CEA）應(yīng)用較早、較多，但敏感性、特異性均不高，對(duì)結(jié)直腸癌的陽(yáng)性率為70%

CA19-9可用于大腸癌診斷，但特異性也不強(qiáng)

（三）分期

結(jié)直腸癌TNM分期

【治療】

治療原則

· 治療方法：手術(shù)、化療、放療、靶向治療及免疫治療等，以外科手術(shù)為最主要的治療手段

· 化療的作用主要包括，根治術(shù)前的新輔助化療、根治術(shù)后的輔助化療和晚期大腸癌的姑息化療

新輔助化療：主要與放療聯(lián)合應(yīng)用于直腸癌；可提高保肛率，改善生活質(zhì)量，減少術(shù)后復(fù)發(fā)

輔助化療：可根除隱匿性微轉(zhuǎn)移病灶；消滅R0術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞；改善DFS和OS；增加治愈機(jī)會(huì)

姑息化療：對(duì)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的大腸癌，可延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量

· 聯(lián)合放化療

對(duì)直腸癌的治療，放化療密不可分，可顯著提高根治術(shù)后直腸癌患者的無瘤生存率和總生存率

局部復(fù)發(fā)的患者聯(lián)合放化療可明顯提高局部控制率

（一）新輔助化療

1.概述

· 新輔助化療常用的一線藥物包括氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸鈣（CF）、伊立替康（CPT-11）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、卡培他濱（xeloda）等

· 臨床上多采用以5-FU為基礎(chǔ)的多種聯(lián)合方案化療，包括FOLFOX、FOLFIRI、XELODA等

2.NCCN指南

· 對(duì)于初始可切除mCRC，既往NCCN指南（截止2016年）一直推薦“化療+靶向治療”作為新輔助治療方案

FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗（ Bev ）

KRAS/RAS野生型：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗（ Cet ）

· NEW EPOC研究表明，圍術(shù)期接受西妥昔單抗聯(lián)合化療的可切除CRCLM患者OS沒有獲益。該研究為該領(lǐng)域唯一的一項(xiàng)前瞻性RCT，其結(jié)果為陰性；而既往指南“化療聯(lián)合靶向”的推薦并非基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

· 因此，2017年v1版NCCN指南對(duì)于可切除的肝/肺轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，明確優(yōu)選新輔助化療方案為FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類證據(jù)），而在新輔助治療中不推薦任何靶向藥物

3.ESMO指南

2016 ESMO給出了不同于NCCN的推薦

· 2016年ESMO指南首次推薦對(duì)于部分初始可切除mCRC患者圍手術(shù)期可以考慮應(yīng)用化療聯(lián)合靶向藥物，明確提出要從"手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)"和"腫瘤學(xué)預(yù)后因素"兩個(gè)維度進(jìn)行考量

· 推薦技術(shù)上容易切除但伴有一個(gè)或多個(gè)不良預(yù)后因素的CRCLM，術(shù)前化療方案：

單純FOLFOX

更強(qiáng)烈方案：兩藥化療+靶向（Cet , Bev），或者三藥化療± Bev

（二）輔助化療

· 結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療能提高5年生存率15%左右，所有III期和部分II期患者推薦輔助化療

· 以氟尿嘧啶為主的化療方案是輔助化療的基礎(chǔ)，亞葉酸鈣作為有效的生物調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)氟尿嘧啶的療效

1.輔助化療的時(shí)機(jī)與時(shí)間

· 多數(shù)回顧性臨床研究支持術(shù)后4-6周內(nèi)起行輔助化療

· 術(shù)后至起始輔助化療的時(shí)間間隔與預(yù)后顯著相關(guān)

· 術(shù)后輔助化療每延遲4周，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，療效明顯變差

· III期結(jié)腸癌的輔助化療均應(yīng)盡早開始，一般不遲于術(shù)后8周

· III期結(jié)腸癌指南推薦的輔助化療時(shí)間為24周（6個(gè)月）

2.結(jié)腸癌的輔助化療

（1）II期結(jié)腸癌

II期結(jié)腸癌患者輔助化療總體獲益不超過5%，不常規(guī)推薦，但應(yīng)該找到最大獲益者，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療

1) 無高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的II期患者

· 予以氟尿嘧啶類單藥化療

· 氟尿嘧啶類單藥輔助化療的Ⅱ期患者，均應(yīng)檢測(cè)MMR—化療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)

· 如屬于缺失型MMR（dMMR），則不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療

· 但dMMR者可以從FOLFOX化療中獲益

2) 有高危因素的II期患者

· 高危因素包括：腸梗阻、腸穿孔、急診手術(shù)、T4病灶、組織分化差、檢出LN＜12個(gè)、脈管或神經(jīng)浸潤(rùn)、切緣太近、陽(yáng)性或不確定等

· 推薦應(yīng)用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣為基礎(chǔ)，聯(lián)合奧沙利鉑

· MOSAIC研究提示，高危II期從奧沙利鉑輔助化療的生存獲益接近III期

（2）III期結(jié)腸癌

III期結(jié)腸癌是輔助化療的絕對(duì)適應(yīng)證，只要患者沒有化療禁忌，均應(yīng)推薦化療

1) 氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石

· 改良De Gramont方案

研究發(fā)現(xiàn)靜脈5-FU的使用，應(yīng)首選持續(xù)靜脈推注，因此產(chǎn)生了該方案

靜脈推注的Mayo方案和Roswell Park方案已不再被推薦使用

2) 標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案：以氟尿嘧啶+亞葉酸鈣為基礎(chǔ)，聯(lián)合奧沙利鉑

· 改良FOLFOX6（mFOLFOX6）

是FOLFOX6方案的改進(jìn)，減少了奧沙利鉑的用量，安全性更好

5-FU/LV采用了改良De Gramont方案

· CAPEOX方案

用藥方便，門診化療

雖然手足綜合征發(fā)生的比例升高，但大部分患者能夠耐受

對(duì)骨髓的抑制較輕，對(duì)老年或體質(zhì)差的患者使用更加安全

3) 卡培他濱方案

不劣于5-FU/LV

口服給藥、方便、經(jīng)濟(jì)、耐受性好

3.直腸癌的輔助化療

（1）概述

· 輔助化療應(yīng)該考慮于術(shù)后具有危險(xiǎn)因素的直腸癌患者

· 等同于結(jié)腸癌，接受術(shù)前治療者可縮短療程

· 亞組分析提示以下情況能夠從輔助化療中獲益：

含奧沙利鉑方案在ypN+ (III期)患者

基于氟尿嘧啶的方案在ypN0 (II期)患者

· 現(xiàn)階段的臨床研究可能引導(dǎo)臨床實(shí)踐朝向新輔助化療的思路發(fā)展，而通常輔助化療也是作為其中的一部分

（2）NCCN指南

2017NCCN指南對(duì)直腸癌術(shù)后輔助治療的推薦，其中推薦放療的力度明顯下降

1) II期

觀察

化療

化療-單藥/放療-化療

2) III期

化療-單藥/放療-化療

單藥/放療-化療

（三）晚期結(jié)直腸癌的治療

1.概述

· 主要治療藥物：5-FU、伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑、靶向藥物（西妥昔單抗、貝伐珠單抗、帕尼單抗）

· 不可切除的mCRC的治療目標(biāo)：延長(zhǎng)生存期和保證生活質(zhì)量并重

· 不可切除的mCRC的治療模式：持續(xù)化療、間歇治療、維持治療

晚期結(jié)直腸癌的化療仍以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑可使療效顯著提高

維持治療目前已成為不可手術(shù)晚期結(jié)直腸癌合理的治療模式，NCCN指南建議晚期結(jié)直腸癌患者接受維持治療直至疾病進(jìn)展

2.化療方案

（1）FOLFIRI方案

· 一線治療有效率45%左右，二線治療有效率5%-10%，臨床獲益率25%-50%

（2）mFOLFOX6方案

（3）CAPEOX方案

· 適用于體質(zhì)較弱者，療效不受影響，對(duì)骨髓抑制較輕

· 奧沙利鉑為主的聯(lián)合方案與伊立替康為主的聯(lián)合方案可互為一線和二線用藥

（4）FOLFOXIRI方案

· 能顯著提高近期有效率、轉(zhuǎn)移灶的根治性切除率，從而延長(zhǎng)PFS

· 對(duì)體質(zhì)好，有望通過接受強(qiáng)力化療縮小病灶而獲手術(shù)機(jī)會(huì)的患者可采用此方案

· 毒性反應(yīng)較大

（5）單克隆抗體的聯(lián)合方案

1) 貝伐單抗/mFOLFIRI

2) 貝伐單抗/mFOLFOX6

3) 貝伐單抗/CAPEOX方案

4) 西妥昔單抗/mFOLFIRI

3.維持治療

· 貝伐單抗具有充分的維持治療的臨床證據(jù)，其中貝伐單抗+卡培他濱維持治療，是目前mCRC最佳的維持治療方案

· mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療后，貝伐單抗的維持治療暫不考慮聯(lián)合其它TKI

· 一線使用貝伐單抗，同時(shí)維持+跨線，是貝伐單抗最優(yōu)化的治療模式

4.綜合推薦

2016ESMO：基于患者分類、治療目標(biāo)、分子標(biāo)志物檢測(cè)等情況進(jìn)行化療/靶向藥物使用的推薦

5. 原發(fā)腫瘤部位對(duì)治療選擇的影響

· 右半結(jié)腸癌指來自盲腸、升結(jié)腸和近端2/3橫結(jié)腸的惡性腫瘤；左半結(jié)腸癌指來自遠(yuǎn)端1/3的橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸

· 目前的研究表明：對(duì)于右半結(jié)腸癌，化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的PFS和OS優(yōu)于化療聯(lián)合EGFR單抗，而ORR劣于化療聯(lián)合EGFR單抗；而對(duì)于左半結(jié)腸癌，化療聯(lián)合EGFR單抗的PFS、OS、ORR均優(yōu)于化療或化療聯(lián)合貝伐單抗

· 化療加用西妥昔還是貝伐需要考慮的因素包括：病人的最大問題是什么，手術(shù)時(shí)機(jī)，副作用和經(jīng)濟(jì)狀況等