肺高壓的血流動力學定義和指南已經(jīng)更新，但歐美指南文件冗長的文本讓人望而生畏，臨床迫切需要中等篇幅的能夠了解PH更新的文章，故JAHA雜志最近發(fā)表一篇初階介紹文章，有助于達到此目的。提醒讀者注意：在本文中筆者將pulmonary hypertension翻譯成肺高壓，pulmonary artery hypertension翻譯成肺動脈高壓，以避免混淆。

肺高壓（Pulmonary hypertension，PH）是一種異質(zhì)性和高發(fā)病率的疾病，在全科、心血管科和肺科臨床實踐中經(jīng)常遇到。肺高壓的最初定義采用平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg，但這是45年前在缺乏有力臨床數(shù)據(jù)的情況下由專家共識中得出。隨后一段時期內(nèi)基本未獲解決的正常值數(shù)據(jù)，和不良結(jié)局相關(guān)大型隊列研究信息的出現(xiàn)，使得亟需深入了解臨床風險和平均肺動脈壓之間的關(guān)系。這些研究分析首次顯示，mPAP>20 mmHg可致死亡率和住院風險顯著增加。該發(fā)現(xiàn)將既往認為正常的患者中一個相當大的亞組重新分類為肺高壓。如是，PH定義的這一改變和其他類似變化著重強調(diào)早期診斷?，F(xiàn)在的推薦亦明確了治療策略及專科中心轉(zhuǎn)診（expert center referral）的指征和時機。對醫(yī)者來說，了解上述轉(zhuǎn)變很重要，因為有報道約2年的PH延遲診斷，并與沉重且潛在可變的疾病負擔有關(guān)。

肺高壓有5大臨床類別，重點關(guān)注肺動脈壓異常的基本原因：肺動脈高壓 （pulmonary arterial hypertension，PAH）;左心疾病（left heart disease）;肺部疾病（lung diseases）和（或）缺氧（hypoxia）;肺動脈梗阻（pulmonary artery obstructions）——尤其血栓栓塞綜合征（thromboembolic syndromes）;及未分類（undifferentiated）或多因素（multifactorial）病因，包括鐮狀細胞?。╯ickle cell disease）和結(jié)節(jié)病（sarcoidosis）（圖1）。其中歸因于左心疾病和肺部疾病的肺高壓為最普遍亞型，估計患病率分別為50-70%和30-50%。左心疾病肺高壓危險因素包括：年齡>70歲、體循環(huán)高血壓、肥胖、葡萄糖耐受不良或既往冠狀動脈干預。用于治療PAH可有多種藥物選擇，PAH可為特發(fā)性（idiopathic）、遺傳性（hereditary）、特定治療藥物或甲基苯丙胺誘發(fā)，或與易感疾?。ㄓ绕涫蔷窒扌云つw系統(tǒng)性硬化癥、HIV和各種原發(fā)性肝?。?span>有關(guān)。慢性血栓栓塞性PH常被忽視，但其可能通過外科動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（endarterectomy）治愈，而對于較差的外科手術(shù)候選者，可采用肺血管球囊成形術(shù)（balloon pulmonary angioplasty）和藥物治療（Matusov等研究中單獨綜述）。故此需對高度懷疑PH的臨床指標，以確保對患者進行適宜診斷和臨床治療。

呼吸困難和輕度運動能力下降提示早期PH；在疾病晚期患者中，胸痛、暈厥和有癥狀的心力衰竭很常見。最常見的情況是，經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography）檢查初步提示診斷PH。具體而言，三尖瓣反流束流速（tricuspid regurgitant jet velocity）＞2.8m/s——對應肺動脈收縮壓35mmHg或更高，提示肺高壓。然而更重要的是，在聲窗欠佳（如胸腔前后徑增加者，常見于肥胖或阻塞性肺病患者）的患者中超聲心動圖估計肺動脈收縮壓并不準確，且不能提供提示肺靜脈高壓（即左心疾病PH）的關(guān)鍵數(shù)據(jù)（如肺動脈楔壓 pulmonary artery wedge pressure）。此外在無明顯三尖瓣反流束的患者中，三分之一在進行心導管檢查時提示PH。因此，將三尖瓣反流束流速結(jié)果與超聲心動圖增加PH概率的參數(shù)（包括右房擴張、右室/左室基底直徑>1.0、室間隔變平、右室收縮功能下降）結(jié)合起來考慮是很有幫助的（圖2B和2C）。右室收縮功能可通過分析右室應變或三尖瓣瓣環(huán)位移（稱為三尖瓣環(huán)平面收縮期位移）來定量；當三尖瓣環(huán)平面收縮期位移<1.7cm時，在臨床上是一個預示不良結(jié)局的有用工具（圖2D）。左房容積增加（>0.34 mL/m2）、左室肥厚、E/A 1～1.5合并e'下降（<7 cm/s）和E/e'>14，均提示左心疾病PH可能。

最后需行右心導管術(shù)來診斷 PH，明確 PH 亞型，并對疾病嚴重程度進行分期。PH的經(jīng)典定義采用mPAP≥25mmHg，且僅對PAH患者要求肺血管阻力（PVR）≥3.0Wood單位（WU）。我們研究組分析了轉(zhuǎn)診進行右心導管術(shù)的全國性患者隊列，顯示從mPAP為20 mmHg開始可觀察到死亡率顯著且持續(xù)增加。此外在mPAP升高的患者中，PVR>2.0WU與死亡率的顯著和持續(xù)增加有關(guān)（圖3）。mPAP的20 mmHg和PVR的2.0 WU亦為每個參數(shù)正常上限。在有原發(fā)性心臟或肺部疾病 PAH 或 PH 風險良好分型的人群中，mPAP >20 mmHg 和 PVR >2.0 WU 與運動耐量受損或其他 PH 疾病負擔指標相關(guān)。在 mPAP >20 mmHg 和 PVR >2.0 WU 患者中，肺血管系統(tǒng)也觀察到致病改變，而右室大小和功能的致病變化通常提示右室后負荷增加，這本身即為右心衰竭進展的獨立危險因素。這些匯總發(fā)現(xiàn)表明，輕度PH本身具有致病性，相關(guān)的不良結(jié)局不太可能僅歸因于合并癥。

由于上述原因，最近已修改PH的定義，包括mPAP（20 mm Hg）和PVR（2.0 WU）用于區(qū)分每個血流動力學PH亞組：單純毛細血管前性（isolated precapillary）、毛細血管前/毛細血管后混合性（combined precapillary/postcapillary）和單純毛細血管后性（isolated postcapillary）PH（表1）。這是患者評估的重要步驟，因為可以根據(jù)血流動力學分類排除PH的某些原因。例如PAH 與單純毛細血管后PH不會同時存在，因為在這些患者中，肺靜脈高壓可導致 mPAP 升高。新的mPAP和PVR標準大大增加了臨床上遇到的PH群體，在一個大型轉(zhuǎn)診人群中與經(jīng)典定義相比，捕捉到的患者多了約60%。然而（異常）高心輸出量狀態(tài)（例如肝衰竭或大動脈靜脈瘺）可能導致 mPAP >20 mmHg 和 PVR <2 WU。

盡管新的 mPAP >20 mm Hg 和 PVR >2.0 WU 標準定位于在疾病發(fā)展（disease arc）早期識別高危患者，但事實上大多數(shù) PH 患者診斷較晚，且在血流動力學嚴重異常的時間點診斷。例如在研究PAH患者的最大臨床試驗中，平均mPAP和PVR分別為約48 mmHg和10.3 WU。對于不明原因的呼吸困難或超聲心動圖提示三尖瓣反流反流束流速 >2.8 cm/s 的患者，醫(yī)生有責任考慮 PH。包括篩查睡眠呼吸障礙（sleep‐disordered breathing）和評估勞力性低氧血癥的患者。對于癥狀快速進展（例如世界衛(wèi)生組織功能等級[World Health Organization Functional Class，WHO-FC]狀態(tài)在3個月內(nèi)改變或WHO-FC III/IV患者）、暈厥前期（presyncope）或輕度勞力誘發(fā)暈厥、右心衰竭的臨床體征、或右室擴張或三尖瓣環(huán)平面收縮期位移異常的定性證據(jù)，需要快速轉(zhuǎn)診至PH?？?/span>中心。對于存在PAH危險因素的情況下妊娠或希望懷孕的患者，應快速轉(zhuǎn)診至專科中心，對于有心肺癥狀如懷疑存在慢性血栓栓塞性PH或心臟分流（cardiac shunt）診斷的患者，也應快速轉(zhuǎn)診。此外，建議考慮進行肺血管擴張治療（pulmonary vasodilatory treatment）的患者與PH專家共同管理，進行詳細的風險分層（使用幾個有效的量表中的任何一個）和藥物選擇，因為這些藥物明顯與嚴重不良反應有關(guān)，而且過度處方很常見。

對于特發(fā)性、遺傳性或藥物性（drug‐induced） PAH（但不是其他 PH 亞型）患者，應考慮在 PH 專科中心進行吸入一氧化氮 （nitric oxide，NO）（或其他適當藥物）進行血管反應性試驗（vasoreactivity testing）。如果 mPAP 從基線降低≥10 mm Hg 降至 ≤40 mm Hg，但心輸出量未減低，通常需要開始口服鈣通道拮抗劑（calcium channel antagonist）治療，例如硝苯地平（nifedipine）或氨氯地平（amlodipine），并根據(jù)療效或不良反應情況調(diào)整劑量。雖然表現(xiàn)出血管反應不常見（≈12%），但這是一個重要的亞組，因為>50%的患者對治療會有顯著（即接近治愈的）長期臨床反應。如果PAH患者沒有表現(xiàn)出血管反應，但有較高的不良結(jié)局風險（例如WHO-FC III/IV癥狀、暈厥、胸痛、其他參數(shù)、心指數(shù)<2.0L/min/m2、或PVR≥12WU），推薦應用腸外（首選）或皮下注射前列環(huán)素（prostacyclin）治療，隨后開始口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（dual endothelin receptor antagonist）聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑（phosphodiesterase type‐5 inhibitor）治療（表 2 和圖 4）。對于無血管反應且無高風險臨床特征的 PAH 患者，前期內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑治療是一種常見的治療策略，但也使用其他側(cè)重于聯(lián)合 PAH 治療的循證方法。

對于初始治療沒有達到低風險狀態(tài)（表3）的患者，應在PH卓越中心的配合下進行治療升級。這可能包括在6分鐘步行距離為320-440m、NT-proBNP水平300-649 ng/L的患者，或存在WHO-FC II癥狀和右房壓升高（8-14 mmHg）、心指數(shù)下降（2.0-2.4 L/min/m2）、混合靜脈O2飽和度為60-65%的患者，及其他臨床情形下增加口服前列環(huán)素受體激動劑治療。腸外或皮下前列腺素治療或肺移植轉(zhuǎn)診適用于WHO-FC III/IV、6分鐘步行距離<320m、NT-proBNP水平≥650 ng/L的患者。

使用內(nèi)皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素類似物/受體治療左心疾病PH患者（包括射血分數(shù)保留的心力衰竭），與一致的臨床獲益無關(guān)，并可能導致不良事件。對于射血分數(shù)保留的心力衰竭所致PH患者，在積極限鹽和液體限制、利尿劑治療、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑藥物治療后仍有癥狀的患者，鼓勵轉(zhuǎn)診到PH?？浦行膮⒓优R床研究招募。如果無法入組臨床試驗，則可以嘗試制定包括5型磷酸二酯酶抑制劑治療試驗在內(nèi)的個體化醫(yī)療服務計劃，以緩解癥狀或潛在地提高運動能力（特別是當 PVR 為 >5 WU 時），但必須包括使用客觀措施指導治療（停止）治療的連續(xù)隨訪評估，例如 WHO-FC、6 分鐘步行距離、NT-proBNP 水平或心肺運動試驗中的峰值耗氧量。同樣，對于間質(zhì)性肺疾病和PH患者，特別是當PVR>4.0 WU時，應考慮開始吸入前列環(huán)素治療。這是基于一項隨機臨床試驗的結(jié)果，顯示與安慰劑相比，平均 6 分鐘步行距離改善了 33 m。然而，吸入前列環(huán)素（或任何其他肺血管擴張劑）治療間質(zhì)性肺疾病PH的實際實踐的轉(zhuǎn)化益處尚未確定，但考慮到與藥物依從性、脫靶效應和費用相關(guān)的挑戰(zhàn)，它是常規(guī)治療使用的重要考慮因素。

總之，PH的定義最近發(fā)生了變化，以強調(diào)早期診斷。對于 mPAP 為 20-25 mmHg 且 PVR 為 2-3 WU 的患者，臨床管理的重點包括明確輕度 PH 的原因、危險因素調(diào)整、密切隨訪癥狀進展以及考慮臨床試驗招募。所有先前的PAH藥物治療干預研究分別使用了經(jīng)典的mPAP和PVR定義>25 mm Hg和≥3.0 WU，因此根據(jù)修訂的定義，此類藥物對患者的治療益處仍有待確定。有創(chuàng)運動血流動力學有助于診斷靜息時輕度 PH 和運動受限的患者，因為肺動脈楔壓相對于心輸出量夸張升高（>2 mm Hg/L/min）提示運動誘發(fā)的肺靜脈高壓。肺血管擴張劑治療的開始主要用于 mPAP 為 >25 mm Hg 且 PVR 為 >3.0 WU 的 PAH 患者，應與臨床試驗數(shù)據(jù)和共識指南建議保持一致。某些間質(zhì)性肺疾病 PH 患者也可考慮吸入前列環(huán)素。然而，沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦在射血分數(shù)保留伴PH的心力衰竭中使用肺血管擴張劑。根據(jù)該亞組中 PVR （>5.0 WU） 嚴重升高的預后意義，如果無法參加臨床試驗，則制定個體化醫(yī)療服務計劃，包括在密切監(jiān)測下與 PH 專家一起試驗 5 型磷酸二酯酶抑制劑治療可能是合理的。在這些臨床情況下，以及疑似肺部疾病 PH PAH 或慢性血栓栓塞性 PH 且不良結(jié)局風險增加的患者，需要快速轉(zhuǎn)診至專科中心。

Maron BA. Revised Definition of Pulmonary Hypertension and Approach to Management: A Clinical Primer. J Am Heart Assoc. 2023;12(8):e029024. doi:10.1161/JAHA.122.029024