 ● ● ● 我們的免疫系統(tǒng)，是世界上最好的“醫(yī)生”。免疫系統(tǒng)，一方面識別和清除外來入侵的細菌、病毒等，另一方面也會將體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細胞、衰老細胞、死亡細胞或其他有害的成分清除掉。 免疫細胞，是人體的衛(wèi)士，在人體血液中大量存在。血液里的細胞除了紅細胞、血小板等等，剩下都是免疫細胞（包括巨噬細胞，中性粒細胞，樹突狀細胞、NK細胞、T細胞和B細胞等等）。其中，免疫細胞最主要的家族當屬淋巴細胞，包括B細胞，T細胞和NK細胞三大家族。
-01- γδT細胞發(fā)現(xiàn)于1984年，主要在固有免疫和適應性免疫中起橋梁作用。1980年代是TCR的時代，α鏈和β鏈先被鑒定出來后，γ鏈和δ鏈也隨后被鑒定出來，由γ鏈和δ鏈組成的T細胞則被稱之為γδT細胞。我們常說的T細胞其實是指αβT細胞，占T細胞群體的65%~70%，其表面的T細胞受體（TCR）由α鏈和β鏈兩條鏈糖蛋白鏈組成。γδT細胞占T細胞群體的0.5%~5%，其TCR由γ鏈和δ鏈組成，主要存在于上皮和粘膜組織，比如皮膚、腸道等。
圖2. T淋巴細胞這一家子 1. T細胞起源和發(fā)育 Ｔ細胞前體由造血干細胞從外周遷入胸腺發(fā)育而成，CD4-CD8-雙陰性胸腺細胞（double negative，DN）則是αβ和γδT細胞譜系中最不成熟的T細胞前體。DN細胞進行TCR δ、γ、β基因重排，表達γδTCR的細胞則在適合的條件下分化為成熟γδT細胞，遷出胸腺移至外周。而進行陽性選擇后的亞群則轉化為CD4+CD8+雙陽性細胞（double positive cell，DP），并隨后發(fā)育為αβT細胞。胎胸腺是γδT細胞早期發(fā)育并獲得效應功能的場所，為新生兒提供了免疫防御的第一線。  2.分類和分布 根據(jù)TCR的γ鏈和δ鏈的表達，γδT細胞分為三個亞型：Vδ1T細胞，Vδ2T細胞和Vδ3T細胞。各類細胞分布不同，作用也各有長短。  3. 表面標志物 免疫細胞通常根據(jù)其細胞表面標記物分類。相較于傳統(tǒng)T細胞（αβT細胞——比如Th，CLT細胞），除了表達CD3，大多數(shù)γδT細胞為CD4和CD8雙陰性，少數(shù)為CD4或CD8單陽。 1）IFN-γ-γδT細胞 表面標志物：CD3, CD27 和CD45RB (CD122 和NK1.1表達于部分亞群） 細胞因子：IFN-γ 表面標志物：CD3 和CD45RB (CD122 和NK1.1表達于部分亞群） 4. 三種T細胞的異同
-02- γδT細胞是腫瘤免疫學中的新興領域，相比CD4+T細胞（輔助T細胞，Th）和CD8+T細胞（細胞毒性殺傷細胞，CTL），在腫瘤免疫治療中的研究和應用遠遠落后。 γδT細胞和αβT細胞有共同之處，就是都可發(fā)揮細胞毒性效應（ADCC）功能、可產(chǎn)生促炎細胞因子。而最大區(qū)別在于，γδT細胞沒有MHC的限制性，具備通用型細胞治療產(chǎn)品的特質。  ▉ 直接殺傷腫瘤細胞 γδT細胞可通過直接方式起到抗腫瘤的目的。首先，γδT細胞遷移到腫瘤局部環(huán)境后，可通過穿孔素-顆粒酶途徑溶解癌細胞；其次，γδT細胞可以通過配體TRAIL和FasL消滅癌細胞。 ▉ 間接殺傷腫瘤細胞 γδT細胞通過抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）靶向腫瘤細胞。γδT細胞是分泌細胞因子（IFN-γ和TNF-α等）重要的早期來源細胞。IFN-γ和TNF-α均通過多種機制抑制癌癥的生長。γδT細胞還可分別通過與B細胞、DC細胞、αβT細胞和NK細胞相互作用而發(fā)揮其間接抗腫瘤作用。  圖5.抗腫瘤γδT細胞的功能和調節(jié)機制  在萬物皆可CAR的時代，自然也有針對CAR-γδT的研究。由于γδT細胞獨特的識別腫瘤的能力，研發(fā)人員開始思考CAR-γδT細胞是否能夠成為繼CAR-T細胞之后另一個有巨大潛力的用于腫瘤過繼細胞免疫治療的效應細胞。已公布的CAR-γδT細胞治療臨床試驗大多基于Vγ9Vδ2-T細胞。  -03- γδT細胞作用，不只是抗腫瘤 γδT細胞是免疫系統(tǒng)的天然監(jiān)視細胞，在人體中不斷巡邏，識別并靶向腫瘤細胞。γδT細胞發(fā)揮著橋接先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的作用。在免疫治療方面更是突出，尤其在感染免疫，免疫調節(jié)，修復損傷等方面的功能及臨床治療價值也是有重要作用。 1. 抗感染 γδT細胞富集上皮與黏膜表面，是天然免疫和適應性免疫的紐帶。研究表明：γδT細胞在免疫調節(jié)和癌癥免疫等有重要作用。另外，γδT細胞還能在感染性疾病中發(fā)揮抗感染和抵御外來抗原入侵的作用（如胞內(nèi)外細菌、真菌、病毒以及寄生蟲感染均可使γδT細胞在感染部位擴增和聚集，并快速運行免疫應答）。 2.維持皮膚創(chuàng)傷修復 表皮γδT細胞具有促進急性損傷修復的作用，而在慢性損傷過程中修復功能受到抑制。人類皮膚固有T細胞包括：αβT細胞和γδT細胞，后者主要為Vδ1亞型。αβT細胞和Vδ1γδT細胞持續(xù)性低表達IGF-1。皮膚培養(yǎng)模型實驗顯示當皮膚受損時，皮膚固有T細胞IGF-1表達升高，促進損傷修復。 急性損傷皮膚的αβT細胞和Vδ1γδT細胞均高表達IGF-1，提示其被被損傷組織表達的抗原活化，參與損傷修復；慢性損傷皮膚的αβT細胞和Vδ1γδT細胞對刺激的反應下降，不能有效的活化和分泌IGF-1。 3.參與自身免疫性疾病 在類風濕關節(jié)炎炎癥關節(jié)的滑膜、炎性腸病的腸粘膜、多發(fā)性肌炎皮損部位、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征等自身免疫性疾病患者的外周血中，γδT細胞表現(xiàn)出數(shù)量和功能異常。在不同疾病中的參與的作用有所差別，比如自身免疫性腦膜炎中可能起到致炎作用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中則其到保護作用。 全球γδT細胞療法臨床研究 由于其強大而廣泛的抗腫瘤活性，良好的安全性和異體使用的潛力，γδT細胞是各種癌癥免疫治療方法中備受關注的候選者。全球已有多家公司將目光投向γδT細胞用于抗腫瘤，并紛紛在不同緯度推進γδT細胞抗腫瘤的研究，并將其推向臨床試驗。 其中，國外企業(yè)研發(fā)進展較快，已注冊的γδ T療法臨床試驗主要集中在I期階段；而國內(nèi)方面，森朗生物、清輝聯(lián)諾、百暨基因、傳奇生物、博生吉、藥明巨諾、上海細胞治療集團、暨德康民、瑞創(chuàng)生物等企業(yè)也已布局γδ T細胞療法，其中瑞創(chuàng)生物RC1012（DNT細胞療法）已進入1期臨床；藥明巨諾的一款GPC3 CAR-T則采取了優(yōu)瑞科的γδTCR，目前也在1期臨床，其它多數(shù)則尚處于臨床前研發(fā)階段。  文末小結 由于γδT細胞優(yōu)良的抗腫瘤作用及對腫瘤抗原的識別具有非MHC限制性的特點，γδT細胞被譽為一位天然殺手，也被稱為是“CAR-T細胞的一個偉大的候選者”。 然而，γδT細胞關于仍有幾個問題有待回答：
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