01

生命第一年的重要營養(yǎng)素與腸道微生物

脂肪酸是許多脂質(zhì)的主要成分，必須通過嬰兒飲食提供必需的脂肪酸，以實(shí)現(xiàn)健康成長、神經(jīng)發(fā)育、免疫系統(tǒng)和胃腸功能。

嬰兒的脂肪攝入量占比

在生命的頭幾個月，多不飽和脂肪酸 (PUFAs) 的需求增加，因?yàn)榭焖偕L和神經(jīng)發(fā)育。嬰兒的脂肪攝入量在母乳喂養(yǎng)期間很高，從開始添加輔食后的第一年下半年逐漸減少。脂肪營養(yǎng)需求量占每日總能量攝入：

• 0 ～ 6 個月是 50-55%

• 6 ～ 12 個月是 30-40%

• 12 ～ 36 個月是 35-40% 

細(xì)分各類脂肪酸的攝入量

最近，不同的國家確定亞油酸的攝入量應(yīng)占總能量的 4%，而 α 亞麻酸應(yīng)占總能量的 0.5%。

長鏈多不飽和脂肪酸 (LC-PUFAs)、n-3 二十二碳六烯酸 (DHA, 22 : 6n-3) 和花生四烯酸 (ARA, 20 : 4n-6) 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜的功能成分，在神經(jīng)傳遞具有關(guān)鍵作用。

歐洲食品安全局 (EFSA) 委員會已確定：

0 ～ 24 個月的 DHA 攝入量為 100 毫克/天；

0 ～不到6個月的 ARA 攝入量為 140 毫克/天；

ARA 和 DHA 由母乳提供

嬰兒的 DHA 狀態(tài)是通過母乳提供的，它取決于母親的 DHA 狀態(tài)；盡管如此，母乳中的 ARA 濃度始終接近總脂肪酸的 0.5%，通常高于 DHA，與 DHA 相比更穩(wěn)定。

與大腦發(fā)育相關(guān)的脂肪酸

大量的 n-3 和 n-6 LC-PUFA 在器官和組織的膜中迅速積累。在胎兒生命的最后三個月和生命的頭兩年，DHA 在腦組織中積累，特別是在與注意力、運(yùn)動控制和感覺統(tǒng)合相關(guān)的灰質(zhì)區(qū)域，而 ARA 負(fù)責(zé)海馬可塑性。

已經(jīng)表明，ARA 的延伸產(chǎn)物腎上腺酸 (ADA，22:4n-6) 是細(xì)胞膜中的重要成分。ADA構(gòu)成了大腦中近一半的n-6 LC-PUFA，n-6 LC-PUFA的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過n-3 LC-PUFA。

均衡攝入DHA和ARA對大腦功能和發(fā)育至關(guān)重要

事實(shí)上，生命早期較高的 DHA/ARA 比率與更好的認(rèn)知結(jié)果相關(guān)。已經(jīng)表明，神經(jīng)發(fā)育結(jié)果有利于 DHA 與 ARA 的比例為 1:1 或 1:2，而與1:1和1:2的比例相比，1.5∶1的比例會降低大腦發(fā)育過程中紅細(xì)胞中ARA的濃度。

在脂肪酸攝入量和線性生長之間建立關(guān)系的研究得出了不同的結(jié)論。其中一些人認(rèn)為必需脂肪酸對于嬰兒期的最佳線性生長很重要，也有研究人員沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)。

乳脂球膜蛋白的健康益處

另一方面，脂肪的研究工作表明，乳脂球膜 (MFGM) 蛋白代表母乳的生物活性部分，可提供一些健康益處。這種膜組分由不同的生物活性成分（磷脂酰膽堿、鞘磷脂、膽固醇和腦苷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂等）組成，它們對大腦發(fā)育和免疫功能有積極影響并保護(hù)新生兒胃腸道調(diào)節(jié)腸道菌群組成。

飲食中脂肪酸的分布與腸道菌群的關(guān)聯(lián)

我們通常認(rèn)為飲食中脂肪過多會造成肥胖，實(shí)際上，飲食中脂肪酸的分布也可能改變腸道微生物群的組成和肥胖狀況。最近，表明人乳中的 sn-2 脂肪酸與嬰兒腸道微生物群之間存在顯著關(guān)聯(lián)；ARA 和 DHA 與擬桿菌屬（Bacteroides）、腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、韋榮球菌屬（Veillonella）、鏈球菌屬（Streptococcus）和梭菌屬（Clostridium）有關(guān)，參與短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）生產(chǎn)的細(xì)菌，具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能，在抵抗腸道病變的發(fā)展等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且在母乳喂養(yǎng)后 13-15 天顯著增加。

擴(kuò)展閱讀：脂肪毒性的新興調(diào)節(jié)劑——腸道微生物組

如何通過喂養(yǎng)菌群產(chǎn)生丁酸調(diào)節(jié)人體健康

蛋白質(zhì)在生命的前 1000 天非常重要，因?yàn)樗鼈冊?strong style="box-sizing: border-box;">細(xì)胞結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著重要作用，并且是酶和神經(jīng)遞質(zhì)的組成部分。

蛋白質(zhì)推薦量

在出生后的頭 6 個月內(nèi)，每公斤體重/天的蛋白質(zhì)推薦量為：

0 至 6 個月大時為 0.58 克；

6 至 36 個月大時為 0.66 克。

母乳中蛋白質(zhì)種類多，有多種功能

母乳含有 400 多種蛋白質(zhì)，多種功能如抗菌、免疫調(diào)節(jié)活性或刺激營養(yǎng)吸收等。蛋白質(zhì)缺乏會導(dǎo)致生長發(fā)育不良以及運(yùn)動和認(rèn)知發(fā)育遲緩；然而，高蛋白質(zhì)攝入會導(dǎo)致嬰兒期體重增加更快，并與以后的肥胖相關(guān)。

使用嬰兒配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒在生命的前四個月內(nèi)表現(xiàn)出正常的嬰兒生長模式，嬰兒的總蛋白質(zhì)減少 1.0 g/dl（類似于母乳）。

輔食中蛋白質(zhì)影響嬰兒生長及腸道菌群組成

補(bǔ)充食品中的蛋白質(zhì)來源和攝入量會顯著影響嬰兒生長并可能影響超重風(fēng)險；以肉類和奶制品為基礎(chǔ)的輔食會導(dǎo)致不同的生長模式，尤其是身高。

同時，補(bǔ)充喂養(yǎng)期間相關(guān)類型的富含蛋白質(zhì)的食物，對配方奶喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物組成和代謝物有影響；吃肉的兒童腸道群落富含厚壁菌門和糞桿菌屬，同時變形桿菌門和雙歧桿菌屬減少。

擴(kuò)展閱讀：腸道菌群與蛋白質(zhì)代謝

認(rèn)識變形菌門，變形菌門擴(kuò)張的原因和健康風(fēng)險

碳水化合物需求量

0 ~ 6 個月為 40-45%

6 至 12 個月以下為 45-55%

12 至 36 個月以下為 45-60%（接近成年人）

葡萄糖

葡萄糖對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的充分運(yùn)作起著關(guān)鍵作用，因?yàn)樗巧L、神經(jīng)沖動和突觸的主要能量來源。葡萄糖由不同的碳水化合物提供給嬰兒，例如乳糖，作為母乳中的主要糖分（范圍為 6.7 至 7.8 g/dl），以及多種低聚糖，其含量約為 1 g/dl。

母乳低聚糖

母乳低聚糖 (HMO) 構(gòu)成了嬰兒無法消化的母乳碳水化合物的重要部分。母乳低聚糖具有益生元功能，可喂養(yǎng)胃腸道微生物群，并促進(jìn)有益菌的生長；此外，它們還與多種生物學(xué)功能有關(guān)，例如對胃腸道發(fā)育和全身免疫的影響、雙歧桿菌生成活性和抗感染、炎癥調(diào)節(jié)、腸神經(jīng)元激活和腸道運(yùn)動，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的增強(qiáng)。

母乳低聚糖包括酸性低聚糖，主要是唾液酸化 [例如 6'-唾液酸乳糖 (6'-SL)、3'-唾液酸乳糖 (3'-SL)] 或中性低聚糖 [例如 2'-巖藻糖基乳糖 (2'-FL)]。

巖藻糖基聚糖是母乳中最豐富的母乳低聚糖形式 (80–90%) 。

聚糖

聚糖(glycans)是微生物的碳源，對宿主細(xì)胞和微生物之間的識別、信號傳導(dǎo)和表觀遺傳調(diào)控至關(guān)重要，與廣泛的免疫和代謝紊亂有關(guān)。雙歧桿菌屬和乳桿菌屬與的生長之間存在顯著相關(guān)性。在哺乳早期和晚期的嬰兒腸道中。

幾個臨床前模型已經(jīng)證明母乳低聚糖對認(rèn)知功能的影響，但人類的臨床數(shù)據(jù)尚未公布。

關(guān)于糖沒有特定推薦量，2歲以下避免添加糖

關(guān)于糖，沒有針對嬰兒期糖的特定的每日參考攝入量。ESPGHAN 營養(yǎng)委員會建議，避免在 2 歲以下兒童的飲食中添加糖分。還建議避免飲用果汁或含糖飲料，因?yàn)?strong style="box-sizing: border-box;">過早攝入這些飲料會增加日后患 1 型糖尿病的風(fēng)險。

為什么嬰兒在 6 個月左右時需要添加輔食？與鐵等營養(yǎng)素的需求有關(guān)

在嬰兒出生前，胎兒會從母體中吸收鐵元素，積累在肝臟中，以備出生后使用。然而，母乳中的鐵含量相對較低，因此在嬰兒 6 個月左右時，需要從飲食中攝取外源性鐵以滿足營養(yǎng)需求。

鐵的需求量

0 ~ 6 個月為 0.3 毫克/天；

6 ~ 12 個月以下為 6-11 毫克/天；

12 ~ 36 個月以下的需求量為 3.9-9 毫克/天。

缺鐵有哪些影響？

缺鐵會影響大腦、神經(jīng)和精神運(yùn)動發(fā)育，因?yàn)殍F是神經(jīng)遞質(zhì)所需酶的組成部分。缺鐵會導(dǎo)致攜氧能力降低，從而導(dǎo)致生長發(fā)育所需的葡萄糖轉(zhuǎn)化受限；這些限制可能導(dǎo)致生長遲緩、體重減輕和年齡增長，但與神經(jīng)發(fā)育不同的是，它們可以通過補(bǔ)鐵治療來克服。

缺鐵影響腸道菌群組成

母乳是短雙歧桿菌的主要來源，它可以在二價金屬通透酶和乳鐵蛋白的幫助下獲得管腔鐵，促進(jìn)這些有益細(xì)菌的生長，并從細(xì)菌病原體中隔離鐵。缺鐵導(dǎo)致腸道微生物群落失調(diào)，這反映在腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和韋榮球菌科（Veillonellaceae）的相對豐度增加，以及與健康對照相比，紅蝽菌科(Coriobacteriaceae)腸桿菌科和雙歧桿菌科/腸桿菌科的豐度降低。

Coriobacteriaceae被確定為一個潛在的生物標(biāo)志物，將運(yùn)動與健康改善聯(lián)系起來。

擴(kuò)展閱讀：人與菌對鐵的競爭吸收 | 塑造并控制腸道潛在病原菌的生長

純母乳喂養(yǎng)的嬰兒攝入的維生素 D 低于最低推薦攝入量，遠(yuǎn)低于每日參考攝入量。

維生素D推薦攝入量

為避免因維生素D而可能出現(xiàn)的病癥，例如骨礦化不足或軟骨病，母親每天補(bǔ)充 400 至 2000 IU 可以增加母乳中的維生素 D 水平；建議純母乳喂養(yǎng)的嬰兒接受陽光照射和補(bǔ)充維生素 D。

0 至 36 個月以下的嬰兒維生素 D 營養(yǎng)需求為：

10 微克/天。

缺乏維生素D會引起什么？

維生素D誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子，促進(jìn)神經(jīng)突生長，抑制海馬神經(jīng)元凋亡。關(guān)鍵神經(jīng)發(fā)育時期的缺陷會導(dǎo)致生命后期的行為、記憶和學(xué)習(xí)障礙。

低水平的維生素 D 會導(dǎo)致腸道通透性增加，產(chǎn)生慢性低度炎癥狀態(tài)。

維生素 D 與腸道菌群之間存在關(guān)聯(lián)，在 3-6 個月大的不同種族嬰兒的腸道微生物群組成中觀察到一些差異，這些嬰兒的母親在懷孕期間補(bǔ)充了維生素 D 以預(yù)防其后代的哮喘和過敏癥。

維生素 B12 的需求量

0 ~ 6 個月為 0.4 微克/天，

6 ~ 不到 12 個月為 0.5 至 0.8 微克/天，

12 ~ 36 個月以下為 0.6 至 1 微克/天。

葉酸的需求量

EFSA 推薦：

0 ~ 6 個月的葉酸營養(yǎng)需求為 65 微克/天，

6 ~ 12 個月嬰兒的葉酸攝入量為 80 微克/天，

12 ~ 36 個月以下的需求量為100微克/天；

1-17 歲兒童的葉酸 (FA) 攝入量上限已確定為 200 - 800 微克/天。

葉酸和維生素B12的作用

葉酸和維生素 B12（鈷胺素）作為參與廣泛生物過程的輔助底物和輔助因子發(fā)揮著重要作用，例如核酸合成、糖酵解、糖異生和氨基酸代謝。

此外，葉酸和維生素 B12 以及單碳代謝循環(huán)所需的其他微量營養(yǎng)素輔助因子的狀況可能會影響 DNA 甲基化，從而對健康產(chǎn)生長期影響。

葉酸——必須，但不要過量

眾所周知，懷孕期間缺乏葉酸會導(dǎo)致后代出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險更高。然而，高劑量的葉酸與更好的狀態(tài)無關(guān)，與母親或后代無關(guān)；事實(shí)上，懷孕期間攝入量高于 400 微克/天并沒有明顯的好處。母乳喂養(yǎng)期間補(bǔ)充葉酸可導(dǎo)致母乳總?cè)~酸適度增加。

在兒童中，葉酸缺乏與認(rèn)知發(fā)育受損以及腹瀉和呼吸系統(tǒng)疾病增加相關(guān)；然而，補(bǔ)充葉酸對于減少這些病癥并沒有明顯幫助。

過量攝入葉酸可能會產(chǎn)生潛在的不利影響，包括幾種疾病（例如癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、生長綜合征、呼吸系統(tǒng)疾病和多發(fā)性硬化癥）的發(fā)病率增加。

目前，由于食用補(bǔ)充劑或強(qiáng)化食品，很多歐洲兒童攝入大量葉酸；目前尚不清楚這些攝入量是否會造成傷害，尤其是在早期發(fā)育過程中，而許多組織中正在發(fā)生大量表觀遺傳變化。

缺乏維生素B12有什么影響？

當(dāng)母親的維生素B12狀況不佳時，母乳中的含量會降低，會影響后代維生素B12的狀態(tài)。維生素 B12 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝和維持至關(guān)重要，與葉酸一起在同型半胱氨酸代謝和髓磷脂的保護(hù)中起著關(guān)鍵作用。因此，維生素 B12 缺乏會導(dǎo)致覆蓋顱神經(jīng)、脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)的髓鞘受損，從而導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的發(fā)展。

B族維生素缺乏影響腸道菌群

通過基因組重建和預(yù)測，針對幾種B族維生素，預(yù)測整個微生物群落的代謝表型，發(fā)現(xiàn)微生物群落中有相當(dāng)一部分是輔助營養(yǎng)物種（它們無法自己合成某些生命所需的化學(xué)物質(zhì)，需要從外部環(huán)境中獲取這些物質(zhì)才能生存），它們的生存完全依賴于從飲食和/或原養(yǎng)型微生物中獲取一種或多種B族維生素，通過特定的拯救途徑（一種代謝途徑，通過這種途徑，微生物可以從外部環(huán)境或其他微生物的代謝產(chǎn)物中回收利用某些生命所需的化學(xué)物質(zhì)，以滿足自身生存所需）來實(shí)現(xiàn)。

膳食攝入影響：

母體甲基供體的攝入（膽堿、甜菜堿、葉酸、蛋氨酸）會改變其后代的DNA甲基化。觀察到這種攝入量，特別是在圍孕期，會影響嬰兒口腔中與代謝、生長、食欲調(diào)節(jié)和維持 DNA 甲基化反應(yīng)相關(guān)的基因的 DNA 甲基化。

細(xì)菌合成影響：

除了膳食攝入外，細(xì)菌葉酸生物合成也備受關(guān)注。細(xì)菌葉酸生物合成可以提供額外的葉酸來源，對健康結(jié)果和/或 DNA 甲基化具有重要意義。 

在體外結(jié)腸模型中，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充甲鈷胺和乳清可以提高厚壁菌門和擬桿菌屬的比例，同時減少變形桿菌屬的數(shù)量，其中包括一些病原體，如大腸桿菌（Escherichia）和志賀氏菌屬（Shigella）等，以及假單胞菌屬（Pseudomonas）。此外，研究還發(fā)現(xiàn)甲鈷胺可以促進(jìn)腸道細(xì)菌對脂質(zhì)、萜類化合物和聚酮化合物的代謝，誘導(dǎo)外源性物質(zhì)的降解，抑制轉(zhuǎn)錄因子和次級代謝產(chǎn)物（如維生素 B12）的合成。

02

微生物群和兒童生長

新生兒腸道菌群的建立及發(fā)育

新生兒的腸道菌群既直接來自母親，也來自分娩后的環(huán)境。微生物組在生命的頭幾個月經(jīng)歷動態(tài)演替和成熟，這一過程伴隨著身體指標(biāo)以及器官和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的快速變化。

新研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)母乳喂養(yǎng)和嬰兒飲食會影響腸道微生物組成和功能。一項(xiàng)使用宏基因組鳥槍法測序的綜合研究表明，停止母乳喂養(yǎng)（而不是引入固體食物），可以推動嬰兒腸道微生物組的功能成熟，使其接近成人狀態(tài)。

新生兒腸道菌群的影響因素

新生兒微生物組和免疫系統(tǒng)的不成熟似乎與腸道感染的易感性增加有關(guān)，特別是在 LMIC（中低收入國家） 環(huán)境中。雖然新生兒獲得微生物群的時間各不相同，但多次接觸，包括分娩方式、母嬰飲食、藥物、獲得安全水和衛(wèi)生設(shè)施以及多種宿主因素，是微生物群組成的主要決定因素。

母乳對嬰兒的發(fā)育和成熟起著重要作用，微生物組在斷奶時進(jìn)入過渡階段，此時微生物組會發(fā)生其他變化。

兒童營養(yǎng)不良和生長障礙是由膳食攝入不足和炎癥之間復(fù)雜的相互作用驅(qū)動的，炎癥通常是持續(xù)和/或反復(fù)感染和慢性疾病（包括鐮狀細(xì)胞病、艾滋病毒、先天性心臟病、心理障礙和內(nèi)分泌或代謝疾?。?strong style="box-sizing: border-box;">的結(jié)果。

腸病是營養(yǎng)不良的一個重要驅(qū)動因素

腸病可能是腸病原體相關(guān)性腹瀉病的結(jié)果，這在 LMIC 環(huán)境中的兒童中很常見，并且與死亡率、生長遲緩和認(rèn)知發(fā)育不良的風(fēng)險較高有關(guān)。

而這些環(huán)境中的許多兒童在存在或不存在已知腸病原體的情況下患有無癥狀腸病。這種腸病與非特異性持續(xù)糞口污染、反復(fù)腸道感染和小腸細(xì)菌過度生長 (SIBO) 有關(guān)。這種腸病與其他慢性腸道炎癥有一些相似之處，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。它與發(fā)育遲緩密切相關(guān)，可能通過營養(yǎng)吸收不良和食欲抑制間接影響生長，并通過生長激素-胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 軸直接影響生長。

腸道通透性增加也會對發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響

腸屏障功能障礙和腸道通透性增加可能導(dǎo)致微生物和/或微生物產(chǎn)物易位，從而激活先天免疫反應(yīng)并促進(jìn)全身炎癥，從而對生長產(chǎn)生負(fù)面影響。

擴(kuò)展閱讀：什么是腸漏綜合征，它如何影響健康？

腸道微生物群會影響多種宿主功能，包括代謝調(diào)節(jié)和信號傳導(dǎo)，通過獲取膳食營養(yǎng)素和微生物群衍生的代謝物、免疫耐受和對病原體的抵抗力、晝夜節(jié)律以及與兒童健康成長相關(guān)的其他途徑。

腸道菌群失調(diào)可能影響兒童生長發(fā)育

由于疾病、環(huán)境或藥物暴露或其他損害而破壞微生物組的正常多樣性和組成，可能導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)，這是一種以致病菌大量繁殖、共生體喪失和多樣性喪失為特征的狀態(tài)。在一些人群中，生態(tài)失調(diào)與肥胖、2 型糖尿病、肝脂肪變性和腸道疾病有關(guān)。在兒童和部分人群中，生態(tài)失調(diào)與生長和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育不良以及反復(fù)感染、免疫力改變和炎癥增加有關(guān)。

與營養(yǎng)良好的兒童相比，營養(yǎng)不良的兒童擁有“不太成熟”的腸道菌群，其多樣性較低。生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致營養(yǎng)提取效率低下、吸收不良、易患腸桿菌科等侵襲性疾病和腸道炎癥，從而影響生長。 

腸道微生物群與發(fā)育遲緩之間存在密切關(guān)聯(lián)，表明存在因果機(jī)制

谷禾健康與長沙婦幼兒童保健中心實(shí)驗(yàn)室合作發(fā)表的臨床研究，揭示了腸道微生物群對患有嚴(yán)重急性營養(yǎng)不良 (SAM) 等嚴(yán)重兒科病理狀況的兒童的重要性；臨床診斷為生長發(fā)育遲緩 (FTT) 的受試者和正常生長正常的早產(chǎn)受試者 (NFTT-pre) 在不同年齡段表現(xiàn)出明顯的腸道菌群發(fā)育軌跡中斷，并且其α多樣性的發(fā)展以及觀察到的 OTU 和 Shannon 指數(shù)不足，尤其是在具有 FTT 的受試者中。

此外，與正常相比，FTT組中細(xì)菌如擬桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌和大多數(shù)年齡歧視性細(xì)菌分類群的順序定殖和富集及其微生物功能紊亂。我們的研究結(jié)果表明，發(fā)育遲緩的嬰兒腸道菌群發(fā)育不全，具有潛在的臨床和實(shí)踐意義。

腸道菌群失調(diào)還與共生微生物的易位和系統(tǒng)傳播以及對病原體的易感性有關(guān)。此外，共生細(xì)菌抵抗腸道炎癥的功能能力降低，如產(chǎn)生短鏈脂肪酸和色氨酸分解代謝配體（驅(qū)動芳烴受體激活），可導(dǎo)致腸道炎癥。

恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，可促進(jìn)兒童生長發(fā)育

共生菌還維持先天性淋巴樣細(xì)胞，這是白細(xì)胞介素IL-22 的主要來源，IL-22 可刺激抗菌肽，幫助防止病原菌的微生物移位和入侵。恢復(fù)穩(wěn)態(tài)微生物組和相關(guān)代謝物，有可能逆轉(zhuǎn)與生態(tài)失調(diào)相關(guān)的表型，并促進(jìn)兒童的生長發(fā)育。

確定腸道微生物群落結(jié)構(gòu)和功能的變化（包括確定它們與疾病的因果關(guān)系）以制定有效的干預(yù)措施，對恢復(fù)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)并改善健康生長發(fā)育至關(guān)重要。

確定可以在懷孕、嬰兒期和兒童期實(shí)施的干預(yù)措施，以預(yù)防或改善這些導(dǎo)致生長發(fā)育不良的驅(qū)動因素，對于改善短期和長期健康與發(fā)育至關(guān)重要。

03

懷孕和分娩結(jié)果

懷孕期間母體腸道菌群的組成和功能似乎與出生結(jié)局密切相關(guān)，包括體重和胎齡。在健康的非妊娠成人中，腸道微生物群由相對穩(wěn)定的種群組成，主要由擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌門組成。微生物組的組成和多樣性在懷孕期間發(fā)生了變化。例如，在懷孕期間，腸道微生物群 α 多樣性和產(chǎn)丁酸菌減少，而雙歧桿菌、變形菌和產(chǎn)乳酸菌增加。

最近對來自剛果、印度、巴基斯坦和危地馬拉的孕婦進(jìn)行的一項(xiàng)縱向研究表明，懷孕期間腸道微生物群的個體屬和 α 多樣性（豐富度）有所減少。

妊娠期腸道菌群與新生兒生長關(guān)聯(lián)

最近進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以了解津巴布韋農(nóng)村地區(qū)妊娠期腸道微生物群分類群與代謝功能對胎齡、出生體重和新生兒生長的關(guān)聯(lián)。 

結(jié)果證明，抗性淀粉降解細(xì)菌，主要是瘤胃球菌科、毛螺菌科和真細(xì)菌科，是主要的腸道類群，并且是出生體重、新生兒生長和胎齡的重要預(yù)測因子。

此外，這項(xiàng)研究表明，與淀粉和能量代謝、信號和維生素 B 代謝相關(guān)的細(xì)菌功能，與出生體重增加有關(guān)。這些結(jié)果表明，非洲農(nóng)村地區(qū)母親食用富含淀粉的飲食的飲食模式，可能會推動選擇影響嬰兒健康和成長的物種。

擴(kuò)展閱讀：腸道核心菌屬——毛螺菌屬（Lachnospira）

腸道菌群變化分別與妊娠糖尿病和高脂血癥有關(guān)

谷禾健康與江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室合作的臨床研究成果表明妊娠糖尿病 (GDM) 通常與高脂血癥合并癥有關(guān)。改變的人類腸道微生物群分別與妊娠糖尿病和高脂血癥有關(guān)，但與合并癥無關(guān)。發(fā)現(xiàn)鏈球菌（Streptococcus）、糞桿菌（Faecalibacterium）、韋榮球菌（Veillonella）、普雷沃氏菌（Prevotella）、嗜血桿菌（Haemophilus）和放線菌（ Actinomyces ）在糖尿病加高脂血癥人群中顯著更高。此外，幾種細(xì)菌與患有妊娠糖尿病和高脂血癥的參與者的空腹血糖和血脂水平相關(guān)。

擴(kuò)展閱讀：腸道重要基石菌屬——普雷沃氏菌屬 Prevotella

人類腸道核心菌屬——韋榮氏球菌屬（Veillonella）

母體微生物群的干預(yù)：益生菌

針對母體微生物群的干預(yù)措施有可能顯著影響嬰兒健康，因?yàn)樵衅谏鷳B(tài)失調(diào)和母體暴露會影響微生物群的建立、免疫發(fā)育和代謝健康。正在評估妊娠期膳食補(bǔ)充益生菌（對宿主健康有益的活微生物），以預(yù)防妊娠相關(guān)并發(fā)癥和不良出生結(jié)果，包括早產(chǎn)和極低出生體重。

一些數(shù)據(jù)表明，益生菌對孕婦或哺乳期婦女在治療妊娠糖尿病 (GDM)、B族鏈球菌定植和乳腺炎方面具有有益作用。

鑒于已知的安全性，益生菌作為妊娠干預(yù)措施特別有吸引力。然而，迄今為止的研究還沒有定論。在新西蘭、芬蘭、丹麥、瑞典、澳大利亞、伊朗和我國的女性中，補(bǔ)充各種益生菌和混合物（包括乳酸桿菌、鏈球菌和雙歧桿菌菌株）對出生人體測量沒有影響。但有一些數(shù)據(jù)表明益生菌單獨(dú)或聯(lián)合使用可能與低收入國家早產(chǎn)兒死亡率、壞死性小腸結(jié)腸炎和/或新生兒敗血癥的降低有關(guān)。

04

微生物群和兒童干預(yù)

新生兒和嬰兒是考慮針對微生物組進(jìn)行干預(yù)的關(guān)鍵人群，因?yàn)?/strong>嬰兒微生物組在出生后經(jīng)歷快速進(jìn)化。此外，嬰兒期是生長和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的關(guān)鍵時期，也是發(fā)病率和死亡率最高的時期。

嬰兒腸道菌群的定植

來自擬桿菌門和放線菌門的專性厭氧菌會迅速定植嬰兒腸道，主要是雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和梭菌屬，在生命的前 6 個月內(nèi)，其特點(diǎn)是多樣性低。

母體腸道微生物群似乎對嬰兒腸道的定植有顯著貢獻(xiàn)，而陰道和皮膚來源的細(xì)菌似乎更短暫，并且不會在新生兒期后持續(xù)存在于嬰兒腸道中。 

嬰兒腸道菌群->免疫系統(tǒng)->宿主

嬰兒腸道微生物群為免疫系統(tǒng)的發(fā)育提供信息，而免疫系統(tǒng)又協(xié)調(diào)維持宿主-微生物共生的關(guān)鍵特征。因此，腸道微生物組成和代謝的異常可能會破壞正在發(fā)育的免疫系統(tǒng)。

母乳喂養(yǎng)->斷奶，腸道菌群變化

嬰兒期的母乳喂養(yǎng)還通過母乳中微生物種類的直接轉(zhuǎn)移和其他主要成分的調(diào)節(jié)影響嬰兒生長和塑造腸道微生物群，例如人乳低聚糖（HMO – 人類酶無法消化的復(fù)合糖），分泌IgA 和抗菌因子。

斷奶，即逐漸將固體食物引入嬰兒飲食，是嬰兒發(fā)育的一個重要里程碑。斷奶也是腸道菌群快速擴(kuò)張的時期，包括雙歧桿菌、乳桿菌、韋榮球菌（Veillonella）、柯林氏菌（Collinsella）、普雷沃氏菌、糞桿菌屬和大腸桿菌屬以及參與復(fù)雜多糖代謝的其他物種的多樣化和擴(kuò)張。

斷奶期微生物群受干擾，可能導(dǎo)致腸道感染的易感性

斷奶時微生物群的擴(kuò)大還與強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)有關(guān)，一種“斷奶反應(yīng)”，其特征是與生命后期的免疫成熟和耐受性相關(guān)的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的擴(kuò)增。

在小鼠中，斷奶期間限制微生物組的成熟會導(dǎo)致免疫發(fā)育受損并增加對腸道感染的易感性。此外，在母乳喂養(yǎng)率高且在長時間斷奶期間也接受補(bǔ)充飲食的孟加拉國社區(qū)隊列中，發(fā)現(xiàn)了一個獨(dú)特的“過渡”長雙歧桿菌進(jìn)化枝，它攜帶利用母乳和食物底物的酶。這種過渡性長雙歧桿菌在斷奶期間引入固體食物后會擴(kuò)大，并且在孟加拉國以外的嬰兒隊列中也得到證實(shí)，盡管患病率要低得多。 這些發(fā)現(xiàn)表明，底物和混合喂養(yǎng)的持續(xù)時間也會影響腸道微生物組的結(jié)構(gòu)和功能。

斷奶期過后，腸道菌群高度依賴于飲食習(xí)慣

農(nóng)村地區(qū)的兒童表現(xiàn)出擬桿菌門的顯著富集和厚壁菌門的枯竭，普雷沃氏菌屬的細(xì)菌數(shù)量獨(dú)特豐富，顯示出利用富含多糖的營養(yǎng)素的能力。

然而，在工業(yè)化國家，這些普氏菌腸型不太常見，斷奶后微生物組的特征是擬桿菌和瘤胃球菌腸型的存在。

在試圖了解微生物群落是如何共同配置的，包括描述組成成員之間的相互作用以及這些群落隨著年齡的增長而成熟時，需要較大的樣本人群隊列，這也是谷禾一直推進(jìn)的事情。

微生物群是否有一個穩(wěn)定的架構(gòu)？

綜合眾多的研究結(jié)果確定了一個由幾十個細(xì)菌分類群組成的核心“生態(tài)群”，這些分類群在孟加拉國、印度和秘魯?shù)某錾犃械慕】党蓡T中，在 20 個月及以后表現(xiàn)出一致的協(xié)變。研究得出結(jié)論，生態(tài)群網(wǎng)絡(luò)是微生物群組織的一個保守的一般特征，建議這樣的生態(tài)群可以提供一個框架來描述營養(yǎng)不良兒童的生態(tài)失調(diào)。

我們建議這樣的生態(tài)群可以用作定量指標(biāo)，用于定義旨在重新配置腸道微生物群落的靶向干預(yù)措施的功效。

05

益生菌、益生元、合生元

嬰兒絞痛、反流和便秘常常引起父母的痛苦也是兒科就診的主要原因。如前所述，母乳喂養(yǎng)嬰兒的微生物群通常被認(rèn)為富含雙歧桿菌和乳桿菌等“有益”細(xì)菌，以及梭菌等產(chǎn)氣細(xì)菌的生長減少。

益生菌：羅伊氏乳桿菌DSM 17938減少哭鬧

在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，使用羅伊氏乳桿菌（L. reuteri）DSM 17938 治療絞痛嬰兒可顯著減少哭鬧時間、反流和功能性便秘。

相比之下，報道了與L. reuteri DSM 17938 相比，安慰劑組在治療 1 個月時的煩躁時間短暫減少和睡眠持續(xù)時間更長。這種煩躁增加僅發(fā)生在配方奶喂養(yǎng)的嬰兒中，而不發(fā)生在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中。

另一項(xiàng)最近的研究評估了L. reuteri DSM 17938 在 1 個月和 3 個月大時通過顯著減少哭鬧時間來預(yù)防絞痛。一般來說，羅伊氏乳桿菌DSM 17938 似乎可以減少患有絞痛的母乳喂養(yǎng)嬰兒的哭鬧時間，但是，這種益生菌在絞痛配方奶喂養(yǎng)嬰兒中的作用需要進(jìn)一步研究。

同樣對于絞痛的預(yù)防，使用L. reuteri DSM 17938 似乎是有效的，但這需要在其他研究環(huán)境中得到證實(shí)。

擴(kuò)展閱讀：認(rèn)識羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)

為了促進(jìn)“有益”細(xì)菌的生長，嬰兒配方奶粉中添加了特定的益生元，并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評估。

益生元：低聚半乳糖降低絞痛和反流的風(fēng)險

在最近的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中，攝入補(bǔ)充低聚半乳糖的配方奶顯示出與母乳喂養(yǎng)參照組相似的雙歧桿菌和乳桿菌發(fā)育趨勢，并且與接受不含低聚半乳糖的配方奶粉的嬰兒相比，降低了絞痛和反流的風(fēng)險。

合生元：減少哭鬧、減輕疾病發(fā)作

人們對合生元提供“有益”細(xì)菌及其底物的興趣也越來越大。

與隨機(jī)分配到安慰劑配方奶粉的對照組相比，給嬰兒喂食七種益生菌菌株和低聚果糖的混合物后，嬰兒在第 7 天和第 30 天的哭鬧時間減少了 50% 以上。

在另一項(xiàng)前瞻性雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中，評估了含有嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）、保加利亞乳桿菌（L. bulgaricus）和動物雙歧桿菌（ B. animalis ssp. lactis）的合生酸奶飲料的效果。

與安慰劑相比，乳糖和菊糖對疾病發(fā)作（腹瀉、上呼吸道感染和發(fā)熱性疾?。┑挠绊?strong style="box-sizing: border-box;">減少了發(fā)燒天數(shù)。 干預(yù)組大便稀便的頻率更高，需要照顧孩子的次數(shù)也更多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

注意：

作者強(qiáng)調(diào)益生菌的干預(yù)并不是適合所有有癥狀的嬰兒，嬰兒的腸道菌群變化較快，益生菌及其組合的干預(yù)需要充分評估腸道菌群及其功能，了解其腸道菌群網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)下，選擇對應(yīng)癥狀的干預(yù)方式才能確保安全和發(fā)揮干預(yù)的效果。

總的來說，在得出任何確定的結(jié)論之前，需要更多的研究來評估益生元和合生元在這些在不同類型兒童及其整體腸道微生態(tài)條件下的作用。

06

微生物群、益生菌和過敏性疾病

人們還關(guān)注腸道菌群失調(diào)在過敏表型發(fā)生發(fā)展中的作用。

腸桿菌科/擬桿菌比率↑ -- 食物致敏的風(fēng)險↑

據(jù)報道，在基于人群的加拿大健康嬰兒縱向發(fā)育 (CHILD) 出生隊列研究中，嬰兒糞便中低腸道微生物群豐富度和升高的腸桿菌科/擬桿菌比率與隨后食物致敏的風(fēng)險增加有關(guān)。

瘤胃球菌科↓ 

--食物敏感 --特應(yīng)性濕疹 --炎癥性先天免疫反應(yīng)過度

他們還發(fā)現(xiàn)食物敏感的嬰兒在 1 歲時瘤胃球菌科的豐度下降。這可能與過敏性疾病高風(fēng)險嬰兒的病例對照研究結(jié)果一致，發(fā)現(xiàn)瘤胃球菌科的相對豐度較低與未出現(xiàn)任何過敏表現(xiàn)的嬰兒相比，隨后出現(xiàn)特應(yīng)性濕疹的嬰兒的糞便樣本中。

值得注意的是，瘤胃球菌屬的相對豐度較低也與炎癥性先天免疫反應(yīng)過度有關(guān)。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了這樣一種假設(shè)，即缺乏潛在的免疫調(diào)節(jié)細(xì)菌可能會增加發(fā)生過敏表現(xiàn)的風(fēng)險。由于瘤胃球菌能夠降解纖維，并且是成人“核心”微生物組的一部分，未來的研究應(yīng)該檢驗(yàn)其重要性。

擴(kuò)展閱讀：瘤胃球菌屬——消化降解關(guān)鍵菌？炎癥標(biāo)志菌？

鼠李糖乳桿菌GG -- 產(chǎn)丁酸菌↑

在最近的一項(xiàng)研究中，研究了益生菌對牛奶過敏嬰兒腸道微生物組的影響。報道稱，添加了鼠李糖乳桿菌GG (LGG) 的深度水解酪蛋白 (EHCF) 配方導(dǎo)致了與丁酸鹽生產(chǎn)相關(guān)的特定細(xì)菌的富集。

丁酸鹽是一種已知的結(jié)腸細(xì)胞底物，與增強(qiáng)腸道完整性有關(guān)。與單獨(dú)使用 EHCF 相比，接受 EHCF + LGG 治療的嬰兒在治療 6 個月后的丁酸產(chǎn)量呈雙峰分布。

已知的丁酸鹽生產(chǎn)者，Faecalibacterium，Blautia，Ruminococcus，Roseburia在高丁酸鹽樣本中富集，而擬桿菌顯著減少。與牛奶不耐受的孩子相比，牛奶耐受的孩子Blautia和Roseburia富集。正如作者推測的那樣，這些物種可能導(dǎo)致丁酸鹽產(chǎn)量增加和腸道完整性增加。

擴(kuò)展閱讀：

腸道核心菌屬——經(jīng)黏液真桿菌屬（Blautia），炎癥肥胖相關(guān)的潛力菌

腸道重要基石菌屬——羅氏菌屬(Roseburia)

腸道核心菌屬——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），預(yù)防炎癥的下一代益生菌

母親攝入益生菌降低孩子發(fā)病率

在該團(tuán)隊隨后的2份研究中，其中在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與無菌安慰劑牛奶相比，孕婦在圍產(chǎn)期攝入含益生菌的低脂發(fā)酵牛奶可降低其孩子 2 歲和 6 歲時的濕疹發(fā)病率。然而，臨床益處似乎與 3 個月或 2 歲時對腸道微生物多樣性的影響無關(guān)。

由于益生菌僅給予母親，另一種解釋可能是通過影響母乳成分。在嬰兒期益生菌隨機(jī)對照試驗(yàn)的另一項(xiàng)后續(xù)研究中，對長期腸道微生物群的建立沒有影響, 這與之前的報道一致。

注意：

雖然說薈萃分析報告，懷孕期間、母乳喂養(yǎng)期間和/或給嬰兒服用益生菌可降低嬰兒濕疹的風(fēng)險，但證據(jù)仍然薄弱。因此，專家機(jī)構(gòu)未能推出具體的指導(dǎo)方針。然而，在考慮所有關(guān)鍵結(jié)果時，世界過敏組織現(xiàn)在建議使用益生菌預(yù)防有過敏孩子高風(fēng)險的孕婦和哺乳期母親以及有高風(fēng)險患過敏性疾病的嬰兒（基于家族史）。 

在他們的指南中，他們強(qiáng)調(diào)該建議是有條件的并且基于低質(zhì)量的證據(jù)，并不能給出關(guān)于最有效的菌株、劑量或治療的開始和持續(xù)時間的具體指導(dǎo)。因此，仍然需要更具體的指南和研究基礎(chǔ)。

07

腸易激綜合征、克羅恩病和乳糜瀉中的腸道微生物群調(diào)節(jié)

腸易激綜合癥

在一項(xiàng)評估腸易激綜合征兒童低發(fā)酵底物飲食的初步研究中，該飲食與腹痛頻率和嚴(yán)重程度的降低顯著相關(guān)。與無反應(yīng)者相比，對治療有反應(yīng)的兒童在基線和干預(yù)期間似乎具有不同的糞便微生物組。

在一項(xiàng)更大的、雙盲、隨機(jī)、交叉研究中，同一組使用 16S 測序研究了低發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇 (FODMAP) 飲食對腸易激綜合癥兒童的臨床結(jié)果和腸道微生物組成的影響。 

低 FODMAP 飲食減少了腹痛，并且對飲食有反應(yīng)的兒童的微生物群具有更強(qiáng)的糖分解能力。作者建議，鑒定具有更強(qiáng)糖分解能力的微生物群可能作為預(yù)測對低 FODMAP 飲食反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

克羅恩病

腸道微生物群環(huán)境的變化被認(rèn)為是克羅恩病患者純腸內(nèi)營養(yǎng)治療特性的中介。令人驚訝的是，與沒有炎癥性腸病家族史的健康對照相比，克羅恩病患兒在純腸內(nèi)營養(yǎng)過程中腸道微生物多樣性、普拉梭菌和丁酸鹽濃度有所降低。

當(dāng)參與者恢復(fù)正常飲食時，這后來又恢復(fù)到治療前的水平。伴隨著這種假定的“不健康”微生物群，矛盾的是臨床結(jié)果得到改善，結(jié)腸炎癥標(biāo)志物減少。然而，這些發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性需要進(jìn)一步闡明。

乳糜瀉

在乳糜瀉中，堅持嚴(yán)格的無麩質(zhì)飲食 (GFD) 有時很困難，患者可能仍會出現(xiàn)臨床癥狀和營養(yǎng)缺乏，隨后持續(xù)發(fā)炎和腸道菌群失調(diào)。

由于特定的益生菌已被證明可以減輕炎癥，因此在一項(xiàng)雙盲探索性試驗(yàn)中，新診斷出患有乳糜瀉的兒童被隨機(jī)分配到攝入長雙歧桿菌CECT 7347 或安慰劑組 3 個月。無論治療如何，對 GFD 的依從性與生長參數(shù)呈正相關(guān)，與安慰劑組相比，益生菌組的身高有所增加。此外，益生菌處理減少了脆弱擬桿菌的數(shù)量組和分泌型 IgA。

在另一項(xiàng)評估兩種益生菌短雙歧桿菌菌株對 GFD 患兒影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，干預(yù)減少了炎性細(xì)胞因子 TNFα 的產(chǎn)生。

總的來說，這些研究表明益生菌對患有乳糜瀉的兒童可能有益，但需要在更大規(guī)模的試驗(yàn)中驗(yàn)證。

08

微生物群和兒童代謝消化

青年糖尿病環(huán)境決定因素 (TEDDY) 研究最近的一份報告中，該研究包括芬蘭、瑞典、德國和美國患 1 型糖尿病的高風(fēng)險兒童，腸道的組成和多樣性都存在很大差異。即使在這個具有同源人類白細(xì)胞抗原 (HLA) II 類基因型并因此具有相似遺傳風(fēng)險的人群中，根據(jù)地理區(qū)域也存在顯著差異。

這些差異的根本原因尚不清楚，因?yàn)榧词乖?strong style="box-sizing: border-box;">對早年生活和飲食變量進(jìn)行調(diào)整后，差異仍然存在。

在同一項(xiàng)前瞻性隊列研究中，還檢查了早期接觸益生菌和膳食可溶性纖維（可能影響腸道微生物群組成和形成免疫反應(yīng)）與胰島自身免疫的關(guān)系。與后期補(bǔ)充或無益生菌相比，益生菌暴露（≤27 天）與胰島自身免疫風(fēng)險降低相關(guān)。 相反，兒童早期膳食可溶性纖維的攝入與胰島自身免疫或 I 型糖尿病無關(guān)。未來的研究需要檢驗(yàn)這些發(fā)現(xiàn)的重要性。

09

結(jié) 語

人們一直對腸道菌群失調(diào)在影響兒科人群的大量疾病中的作用感興趣。

兒童生長遲緩和認(rèn)知發(fā)育不良的驅(qū)動因素是多方面的，包括飲食攝入量和多樣性不足、暴露于反復(fù)感染、慢性疾病和腸道病理學(xué)，包括腸病和 SIBO。最近的研究表明，腸道菌群失調(diào)與發(fā)育遲緩之間存在密切關(guān)聯(lián)，表明存在潛在的因果關(guān)系。這些研究強(qiáng)調(diào)需要確定腸道微生物群落的結(jié)構(gòu)和功能改變，并恢復(fù)微生物組穩(wěn)態(tài)和相關(guān)代謝物以促進(jìn)低收入環(huán)境或國家兒童的生長發(fā)育。

兒童時期的腸道微生物組成高度依賴于飲食習(xí)慣。在營養(yǎng)不良的兒童中，與標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)措施（如 RUSF）相比，含有當(dāng)?shù)乜捎贸煞值牡蜔崃棵芏?MDCF 可改善微生物組的成熟度和生長。未來我們需要努力探究不同地理環(huán)境和不同飲食習(xí)慣下中嬰兒期微生物群的多樣性，更深入地了解它們與免疫發(fā)育和生長的聯(lián)系。

鑒定具有更高定植效率和臨床有效性的適合當(dāng)?shù)氐木?/strong>可能提供巨大的潛力來優(yōu)化可在懷孕、嬰兒期和兒童期實(shí)施的干預(yù)措施，這可能會導(dǎo)致針對腸道微生物群的治療和預(yù)防策略得到改進(jìn)，并且也可能成為安全和具體指南的基礎(chǔ)。

主要參考文獻(xiàn)