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遺傳、產(chǎn)前環(huán)境、分娩方式塑造了新生兒出生時(shí)的菌群特征，出生后抗生素治療、飲食和環(huán)境暴露等進(jìn)一步影響菌群發(fā)展。流行病學(xué)研究展數(shù)據(jù)示了這些影因素與免疫、代謝狀態(tài)的明確相關(guān)關(guān)系。其對(duì)于嬰幼兒腸道菌群平衡的影響，可能引發(fā)未來的疾病和相關(guān)健康風(fēng)險(xiǎn)（如下表）： 一、出生時(shí)新生兒的菌群 1. 產(chǎn)前因素 子宮內(nèi)環(huán)境是否有菌？還存在爭(zhēng)議。作者列舉一些支持的有菌例子：有研究者通過培養(yǎng)和非培養(yǎng)的方法在胎盤、羊水、胎膜、臍帶血、胎便組織中均檢測(cè)到了微生物，例如腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、丙酸菌、雙歧桿菌和乳酸菌。有研究認(rèn)為，孕婦的腸道微生物會(huì)通過血液轉(zhuǎn)移至胎兒。同時(shí)，胎盤中的微生物豐度很低，且種類都是類似于口腔中的非致命細(xì)菌。所以科學(xué)家們推測(cè)，孕婦口腔中的細(xì)菌也會(huì)隨著血液循環(huán)傳遞至胎兒。 這些研究方法并不能區(qū)分游離的細(xì)菌DNA，死亡細(xì)菌、活的細(xì)菌以及有代謝活性的細(xì)菌細(xì)胞。并且實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的對(duì)照也并不絕對(duì)嚴(yán)謹(jǐn)?；?6S rRNA的方法只能說明存在細(xì)菌的DNA，對(duì)于這種研究低生物量的標(biāo)本，DNA提取過程中引入的污染直接影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果。因此還需進(jìn)一步更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)來證明。 2. 分娩方式 分娩過程，新生兒開始接觸外界微生物。不同分娩方式成為影響新生兒菌群建立的首個(gè)因素。 孕婦懷孕期間陰道微生物會(huì)發(fā)生改變，穩(wěn)定性升高，多樣性降低、主要以乳酸桿菌為主。所以順產(chǎn)的嬰兒，他們的皮膚、腸道、口腔、鼻咽腔會(huì)富含乳酸桿菌，與于孕產(chǎn)婦陰道微生物菌相似。相反，剖腹產(chǎn)出生的嬰兒，他們微生物組缺乏乳酸桿菌，更多的是含有普通皮膚、外界環(huán)境的相關(guān)微生物，例如葡萄球菌、鏈球菌和丙酸桿菌。 盡管兩種出生方式引發(fā)的菌群差異會(huì)逐漸消失，但是剖腹產(chǎn)帶來的微生物信號(hào)會(huì)持續(xù)至1-2歲。也就是說，剖腹產(chǎn)會(huì)延遲特定物種在嬰幼兒腸道中的定植。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，剖腹產(chǎn)與一些疾病發(fā)生存在相關(guān)性，但因果關(guān)系并不明確。（編者注：有基于無菌小鼠的研究：出生后的前兩周接觸共生微生物可以激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞-Treg，并對(duì)這些共生菌免疫耐受；如果超出這個(gè)時(shí)期接觸，就起不到同樣的效果。也就是說剛出生的前兩周是共生腸道菌群定植的關(guān)鍵窗口期，如果定植延遲或者出現(xiàn)紊亂，即便后續(xù)腸道菌群恢復(fù)到和其他健康兒童形似的結(jié)構(gòu)，仍然會(huì)增加后續(xù)罹患疾病的風(fēng)險(xiǎn)-哮喘、過敏等。參考How colonization bymicrobiota in early life shapes the immune system） 二、影響生命早期菌群組成的因素 1. 抗生素 兒童抗生素過度使用一直是個(gè)問題。服用抗生素類藥物會(huì)干擾體內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)。生命初期過量使用抗生素也會(huì)增加患病的風(fēng)險(xiǎn)，例如哮喘、2型糖尿病、炎性腸?。↖BD）以及牛奶過敏。 早期抗生素使用與疾病風(fēng)險(xiǎn)之間并不是直接的因果關(guān)系?，F(xiàn)有的研究表明，相比于未使用抗生素的兒童，嬰幼兒時(shí)期接觸抗生素的孩子更容易被感染?？股貙?duì)菌群結(jié)構(gòu)的影響和改變，取決于身體部位、抗生素種類和使用量。這些因素對(duì)嬰幼兒發(fā)育窗口期身體健康的影響，研究較少。 小鼠模型研究為我們了解菌群如何被抗生素干擾進(jìn)而引發(fā)疾病提供了更多信息。研究發(fā)現(xiàn)，早期接觸抗生素會(huì)降低小鼠腸道乳桿菌、分節(jié)絲狀菌、支原體Allobaculum等腸道有益菌類，從而增加過度肥胖、代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)?？股貢?huì)干擾微生物組平衡，包括細(xì)菌、病毒和真菌。此外，新生小鼠如果注射抗生素會(huì)增加過敏概率。 2. 飲食 嬰兒出生后的營(yíng)養(yǎng)多吸收自母乳或者奶粉。母乳喂養(yǎng)是為嬰兒提供健康成長(zhǎng)和發(fā)育所需營(yíng)養(yǎng)的理想方式。 母乳中富含免疫球蛋白A、乳鐵蛋白、防御素等有益物質(zhì)，能夠增強(qiáng)新生兒的免疫力、智力、減少患病率和死亡率等等。同時(shí)，堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)的產(chǎn)婦本身患高血壓、高脂血癥、心血管疾病以及2型糖尿病的概率也會(huì)大大降低。 母乳中的糖蛋白能夠?yàn)閶雰耗c道菌提供能源，有著抵御腸道病原微生物感染、維持腸道生態(tài)平衡的雙重作用，有利于嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育。此外，母乳中也含有豐富的細(xì)菌，例如葡萄球菌、鏈球菌、乳酸菌和雙歧桿菌，是嬰兒腸道菌群的一個(gè)重要來源。母乳中的微生物也是隨著哺乳時(shí)間發(fā)生變化，隨著嬰兒的不同生長(zhǎng)階段營(yíng)養(yǎng)需求發(fā)生變化。 隨著年齡增長(zhǎng)，3歲的幼兒已經(jīng)擁有與成人相似的成熟的腸道菌群。 2. 益生菌和膳食補(bǔ)充劑 益生菌(probiotics)是指給予一定數(shù)量的、能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物。益生元(prebiotics)是指能夠選擇性地刺激宿主腸道內(nèi)一種或幾種有益菌的活性或生長(zhǎng)繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物質(zhì)。嬰兒的配方奶中添加益生菌/益生元越來越普遍，盡管并沒有有力的數(shù)據(jù)證實(shí)其確實(shí)有效。 對(duì)于兒科疾病而言，例如過敏、肥胖、胃腸道感染，益生菌起到什么作用呢？文中并沒有給出一致的建議。這里小編推薦閱讀：《微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識(shí)》 3. 環(huán)境因素 不同的生活環(huán)境也會(huì)影響新生兒微生物的定殖，包括身體接觸的物品、呼吸的空氣。值得注意的是，這些共生微生物同時(shí)存在于嬰兒及其母親身上，表明早期接觸特定的菌株會(huì)構(gòu)成長(zhǎng)期的寄居關(guān)系。 有研究顯示，居住空間大小、家庭兄弟姐妹成員數(shù)量都會(huì)影響到菌群組成。幼兒時(shí)期接觸寵物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物會(huì)增加寶寶接觸微生物的機(jī)會(huì)，微生物多樣性的增加會(huì)增強(qiáng)其免疫力。 根據(jù)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，整合各時(shí)期影響微生物組的因素： 出生前：孕產(chǎn)婦陰道感染或者牙周炎會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌入侵子宮。母親的腸道和口腔微生物組能夠通過血液傳遞至胎兒；出生時(shí)：寶寶的出生方式也會(huì)影響其微生物組成；出生后：包括抗生素治療、母乳及輔食、嬰兒基因、接觸環(huán)境都會(huì)影響嬰幼兒（<> 三、腸道微生物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 嬰兒腸道微生物與免疫系統(tǒng)之間的互作平衡是抵抗病原體入侵、阻止炎癥發(fā)生的關(guān)鍵。多篇研究已經(jīng)證實(shí)，患有慢性促炎癥的幼兒之后出現(xiàn)肥胖、IBD、牛皮癬的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。包括派爾集合淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)在內(nèi)的二級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)在出生之前發(fā)育形成，而腸道微生物群的定殖是在出生后與免疫系統(tǒng)互作過程中完成的。 嬰兒腸道微生物與免疫系統(tǒng)之間互作關(guān)系如下圖： a.共生細(xì)菌和腸道免疫系統(tǒng)互作， 促進(jìn)腸道菌群定植和免疫系統(tǒng)成熟：Peyer’s patch(派爾集合淋巴結(jié))中M細(xì)胞通過內(nèi)吞作用，將腸腔中的抗原和細(xì)菌吸入。同時(shí)Dendritic cell(DC,樹突狀細(xì)胞) 將抗原呈遞給Lamina propria(固有層)plasma cell(漿細(xì)胞)，促進(jìn)T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞成熟，并分泌二聚體免疫球蛋白A至腸腔，從而防止病原體入侵。同時(shí)也促進(jìn)T細(xì)胞成熟和分化。 b.動(dòng)態(tài)平衡：共生細(xì)菌的MAMPs(微生物相關(guān)分子模式)刺激T細(xì)胞成熟，分化成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th2細(xì)胞，并產(chǎn)生調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，如：IL-10（白介素10）和TGF-beta（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子），以免對(duì)共生細(xì)菌產(chǎn)生過度驗(yàn)證反應(yīng)等。 c.紊亂狀態(tài)：共生細(xì)菌減少，病原體增加。腸道上皮細(xì)胞感應(yīng)到病原體的微生物相關(guān)分子模式，分泌促炎癥因子白介素1，6，18（IL-1，6，18）的分泌，從而促進(jìn)小營(yíng)T細(xì)胞成熟并分化成CD4+ TH1、TH17細(xì)胞，進(jìn)一步分泌促炎癥因子，如IL-17，腫瘤壞死因子（TNF-a），IFN(干擾素)，并引起嗜中性粒細(xì)胞的聚集，保護(hù)宿主面授病原體感染。派爾集合淋巴結(jié)中的B細(xì)胞也會(huì)成熟，并分泌和自身免疫、過敏相關(guān)的IgG。 四、靶向微生物的疾病治療策略 新生兒菌群異常與多種疾病有關(guān)聯(lián)，例如哮喘、過敏、肥胖等等。如何防治這些疾?。靠茖W(xué)家提出，通過飲食、抗生素等干預(yù)措施調(diào)整微生物群，以實(shí)現(xiàn)預(yù)防、治療疾病的目標(biāo)。疾病發(fā)展階段不同，應(yīng)采用不同的微生物治療策略(如下圖) 目前，以微生物群為靶向的治療策略大致分為3類： 1)削減。例如，抗生素不僅用于治療病原體感染，還能有效消減腸道微生物組成。對(duì)于小兒炎癥性腸病IBD，醫(yī)生通常單獨(dú)或聯(lián)合使用抗生素來治療該病。但長(zhǎng)期使用抗生素又會(huì)增加幼兒患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這是一把雙刃劍，如何把握有效的劑量很重要。 2)調(diào)整。利用飲食干預(yù)的方法可以扼殺有害的細(xì)菌或者促進(jìn)有益微生物生長(zhǎng)，以達(dá)到調(diào)節(jié)菌群的目的。例如，特殊的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EEN）則是一個(gè)典型，通過專門的液體營(yíng)養(yǎng)劑取代正常的飲食給患兒服用。EEN是小兒克羅恩氏病的一線治療策略。 3)取代/修復(fù)。高度共生的環(huán)境可能意味著我們需要更極端的方式去重塑微生物群。糞便微生物移植（FMT）方法則希望通過外源微生物取代原有的微生物群，已在臨床上嘗試治療艱難梭菌感染（CDI）以及潰瘍性結(jié)腸炎。 參考文獻(xiàn) Clemente, J.C., Shen, N.,Tamburini, S., & Wu, H.C. (2016). The microbiome in early life:implications for health outcomes. Nature medicine, 22 7, 713-22. |
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