MCE | 靶向 cGAS-STING 通路或可治療漸凍癥

medchemexpress 2023-03-24 發(fā)布于上海

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自從 12 年前被發(fā)現(xiàn)以來，STING 途徑就吸引了眾多TOP生物學家的關(guān)注，去年 3 月，陳志堅教授帶領(lǐng)的研究團隊和其合作者在 Nature 上同日發(fā)表三篇論文，讓 cGAS-STING 通路大火了一把，并被認為是未來十年內(nèi)腫瘤免疫靶點的“爆款”之一。

干擾素基因刺激蛋白 (Stimulator of interferon genes, STING) 是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種銜接蛋白，用于調(diào)控先天免疫信號傳導，在各種內(nèi)皮細胞和上皮細胞以及造血細胞中表達。cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) 是一種核苷酸轉(zhuǎn)移酶，在 ATP 和 GTP 存在的情況下，與胞質(zhì) DNA (病毒、細菌或者來源細胞核、線粒體的自身 DNA) 結(jié)合催化產(chǎn)生第二個信使 cGAMP。

cGAS-STING 通路：cGAS 激活產(chǎn)生的 cGAMP，或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、病毒脂質(zhì)體和環(huán)狀二核苷酸 (CDNs) 使 STING 構(gòu)象發(fā)生變化并被激活 → 激活的 STING 從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，并招募 TANK 結(jié)合激酶 1 (TBK1) 和 IκB 激酶 (IKK) → 激活的 TBK1 和 IKK 再磷酸化下游的干擾素調(diào)節(jié)因子 IRF3 和核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 抑制蛋白 IκBα → 激活的 IRF3 和 NF-κB 入核誘導相關(guān)細胞因子和蛋白質(zhì) (如 IFN、IL-6、TNF) 的表達，如圖 1。cGAS-STING 通路還涉及 MAPK 通路和溶酶體依賴性細胞死亡。

圖 2. cGAS-STING 通路簡圖^{^[2]}

近期，MCE 客戶澳大利亞墨爾本大學 Seth L. Masters 教授團隊在 Cell 上發(fā)表了題為 TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS 的研究成果，發(fā)現(xiàn)在肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS，俗稱漸凍癥) 中，核 DNA/RNA 結(jié)合蛋白 TDP-43 通過 mPTP (線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔) 觸發(fā)線粒體 DNA 的釋放，以激活 cGAS/STING。

圖 2. 文章概要圖

■ TDP-43 誘導的炎癥信號依賴于 cGAS/STING

TDP-43 在細胞質(zhì)積累是許多 ALS 病例的疾病標志，伴有 NF-κB 和 I 型干擾素 IFN 通路上調(diào)相關(guān)的神經(jīng)炎癥細胞因子表征?；蚯贸退幚硪种?cGAS 和 STING 能阻止 TDP-43 炎癥信號 IFNB1 和 TNF 的表達量上調(diào)。

■ TDP-43 觸發(fā) mtDNA 釋放入細胞質(zhì)激活 cGAS/STING

顯微鏡下觀察 TDP-43 的過表達細胞中 TDP-43、線粒體和線粒體 DNA (mtDNA) 顯示，mtDNA “泄漏”到細胞質(zhì)中。mtDNA 結(jié)合并激活 cGAS/STING 誘導 IFNB1 和 TNF 的表達量上調(diào)。并且還發(fā)現(xiàn)，mtDNA 通過 mPTP 釋放，且依賴于電壓依賴性陰離子通道 (VDAC1)。

(Cyclosporin A (CsA) 使或者 mPTP 失活，或 VDAC1 低聚反應抑制劑 VBIT-4 處理，都減少 mtDNA 的釋放，抑制炎癥信號的上調(diào)。)

圖 3. TDP-43 誘導 mtDNA 的釋放

(VBIT-4 購自購自 MedChemExpress）

■ 抑制 STING 可改善神經(jīng)退行性病變

人類 ALS 相關(guān) TDP-43 突變使小鼠脊髓、皮質(zhì)和血液循環(huán)中 cGAS 信號分子 cGAMP 水平升高，皮質(zhì)或脊髓的單細胞中的細胞溶質(zhì)中檢測到 mtDNA。重要的是，STING 基因的缺失導致這種 TDP-43 突變相關(guān)的 ALS 疾病進程得到緩解，并且僅僅是單個等位基因的缺失就能起到緩解作用。藥理性抑制 STING 能阻止神經(jīng)元的丟失，這種神經(jīng)元保護作用能延緩 ALS 的疾病進展。

(STING 抑制劑 H-151 降低 TDP-43 突變小鼠模型中炎癥信號，防止皮質(zhì)層 V 神經(jīng)元丟失。)

圖 4. STING 的抑制阻止小鼠模型皮質(zhì)層 V 神經(jīng)元丟失

該實驗發(fā)現(xiàn)了 cGAS 是 ALS 中參與 TDP-43 相關(guān)神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)的重要免疫傳感器，TDP-43 通過 mPTP 將 mtDNA 釋放到細胞質(zhì)中以激活 cGAS-STING 通路信號傳導。證明了 cGAS 和 STING 抑制劑能阻止 TDP-43 誘導的炎癥。揭示了在 ALS 中，抑制 cGAS/STING 可能緩解 ALS 的炎癥相關(guān)損傷，可能有助于緩解 TDP-43 相關(guān)的神經(jīng)元衰退癥狀。

原文鏈接: DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.020

縮寫：

mPTP: Mitochondrial permeability transition pore

VDAC1: Voltage-dependent anion channel 1
cGAMP: Cyclic GMP–AMP

TBK1: TANK-binding kinase 1

IRF: Interferon regulatory transcription factor

IκB: Nuclear factor-κB

MAPK: Mitogen-activated protein kinase

ALS: Myotrophic lateral sclerosis

參考文獻

1. Glen N Barber, et al. STING: infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol. 2015 Dec; 15(12): 760-70.

2. Mona Motwani, et al. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet. 2019 Nov; 20(11): 657-674.
3. Chien-Hsiung Yu, et al. TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS. Cell. 2020 Oct 3; S0092-8674(20)31161-2.
4. Wang, R., et al. Activation of interferon signaling pathways in spinal cord astrocytes from an ALS mouse model. Glia. 2011 Jun;59(6):946-58.