【原】STING靶點(diǎn)又添治療新方向，漸凍癥或可有新解

生輝 2021-05-18

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近日，來(lái)自墨爾本大學(xué)和 WEHI 醫(yī)學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，TDP-43 蛋白可誘導(dǎo)線粒體 DNA 的釋放，進(jìn)而激活了導(dǎo)致漸凍癥（ALS）的 cGAS/STING 信號(hào)通路，而阻斷 STING 通路可防止炎癥和神經(jīng)退行性病變的發(fā)生。此發(fā)現(xiàn)為治療漸凍癥提供了新的研究方向。

該研究以題為 TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release viamPTP to Activate cGAS/STING in ALS 的論文發(fā)表在 Cell 雜志上。

（來(lái)源：Cell）

6 年前的夏天，一場(chǎng)風(fēng)靡全球的冰桶挑戰(zhàn)賽將 “漸凍癥” 這個(gè)詞帶入到大眾的視野中。很多人也因這場(chǎng)由比爾 · 蓋茨、貝索斯、雷軍、劉德華等眾多名人加入的挑戰(zhàn)賽而知道了漸凍癥，也開始關(guān)注被漸凍癥折磨的人群。數(shù)據(jù)顯示，每 10 萬(wàn)人中有 4-6 人患有此病。2018 年，患有漸凍癥的英國(guó)著名物理學(xué)家史蒂芬 · 霍金去世，享年 76 歲，或成為全球最長(zhǎng)壽命“漸凍人”。不過(guò)，大多數(shù)漸凍癥患者并不能像霍金一樣。從患者出現(xiàn)癥狀開始，平均壽命只有 2-5 年。

TDP-43 是一種核 DNA / RNA 結(jié)合蛋白。目前的研究顯示，TDP-43 基因的突變和 TDP-43 蛋白水平的升高與漸凍癥相關(guān)。TDP-43 蛋白侵入到線粒體中并將線粒體中的 DNA 釋放到細(xì)胞質(zhì)中時(shí)會(huì)產(chǎn)生炎癥。

WEHI 醫(yī)學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，這種炎癥是由細(xì)胞質(zhì) DNA 傳感器環(huán)狀鳥苷單磷酸（GMP）-AMP 合酶（cGAS）驅(qū)動(dòng)的。cGAS 和其下游信號(hào)配體干擾素刺激因子（STING）在藥理抑制或基因缺失的情況下，可防止 TDP-43 引起 TDP-43 突變小鼠體內(nèi)的 NF-κB（核因子活化 B 細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子）和 I 型干擾素的上調(diào)。

圖 | 研究機(jī)理（來(lái)源：上述論文）

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示線粒體 DNA 的釋放和 cGAS / STING 激活是 TDP-43 相關(guān)病理的關(guān)鍵決定因素，研究人員表示靶向該途徑為治療漸凍癥帶來(lái)新的機(jī)會(huì)。

近年來(lái)，關(guān)于 STING 的研究逐漸增多。在腫瘤環(huán)境中，STING 是一種先天的對(duì)抗癌細(xì)胞的免疫感應(yīng)。大多數(shù)情況下，DNA 處于細(xì)胞核中，但腫瘤和損傷細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致 DNA 流入細(xì)胞質(zhì)中。腫瘤裂解產(chǎn)生的 DNA 會(huì)激活 cGAS，cGAS 能夠通過(guò)產(chǎn)生次級(jí)信使環(huán)鳥苷單磷酸 - 腺苷單磷酸（環(huán)狀 GMP-AMP 或 cGAMP）來(lái)識(shí)別胞漿 DNA 含量并誘導(dǎo) STING 產(chǎn)生依賴性干擾素反應(yīng)，啟動(dòng)抗腫瘤免疫。研究顯示，STING 激動(dòng)劑可與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用，作為新免疫刺激療法。

很多制藥企業(yè)也以此作為抗腫瘤藥物研發(fā)的基本原理。6 天前登陸港股的嘉和生物正在研發(fā)的 GB492 也是一款干擾素基因刺激蛋白 (STING) 激動(dòng)劑，目前正在美國(guó)進(jìn)行針對(duì)實(shí)體瘤的單藥 I 期臨床試驗(yàn)。嘉和生物計(jì)劃未來(lái)將會(huì)使之與 GB226（靶向 PD-1 的人源化 IgG4 單克隆抗體）聯(lián)合開發(fā)用于治療實(shí)體瘤。

STING 曾是 “明星” 靶點(diǎn)。不過(guò)，和其他行業(yè)的 “明星” 一樣，STING 也頗受爭(zhēng)議。2019 年年底，諾華宣布終止 STING 激動(dòng)劑 ADU-S100 的開發(fā)，主要原因是 ADU-S100 與 spartalizumab 組合在 I 期臨床試驗(yàn)中只產(chǎn)生 9% 的應(yīng)答率，與 Yervoy 組合在 PD-1 耐藥惡黑疾病試驗(yàn)中也只產(chǎn)生 7% 的應(yīng)答率。除了較低的應(yīng)答率外，毒性較高、需要瘤內(nèi)給藥等因素也限制了 STING 激動(dòng)劑的臨床應(yīng)用。

由于 STING 激動(dòng)劑在體內(nèi)很容易被降解，所以難以用口服或正常注射的方式給藥，目前只能通過(guò)瘤內(nèi)注射給藥。

今年 8 月，默克公司科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在 Science 發(fā)表文章 An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity，文章展示了一項(xiàng)重大突破：開發(fā)出了一款可口服具有抗腫瘤活性的非核苷酸 STING 激動(dòng)劑 MSA-2，對(duì)于發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)適用于臨床全身給藥的 STING 激動(dòng)劑有重要意義。并且，在小鼠腫瘤模型中，單獨(dú)口服 MSA-2 可誘導(dǎo)腫瘤消退且抗腫瘤免疫力持久；在與抗 PD-1 藥物聯(lián)用時(shí)達(dá)到了 100% 的生存率。