【前沿編譯】乳房梭形細(xì)胞病變的診斷思路（上）

新用戶93603567 2023-03-13 發(fā)布于江西

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來自香港中文大學(xué)解剖與細(xì)胞病理學(xué)系和威爾士親王醫(yī)院的Yunbi Ni 和Gary M. Tse 聯(lián)合在美國病理學(xué)會(huì)（College of American Pathologists，CAP）官方期刊《Archives of Pathology & Laboratory Medicine》上發(fā)表的文章，就乳腺梭形細(xì)胞病變病理診斷進(jìn)行梳理總結(jié)，詳細(xì)討論了各類疾病（包括臨床特征、形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、免疫組化和分子檢測(cè)等內(nèi)容），列舉梭形細(xì)胞病變?cè)\斷思路框架，我們將其重點(diǎn)內(nèi)容編譯如下：

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背景

乳腺梭形細(xì)胞病變是乳腺腫瘤重要的組成部分，從反應(yīng)性非腫瘤性病變到高級(jí)別惡性腫瘤。廣泛的病變范圍，使得乳腺梭形細(xì)胞病變的診斷充滿陷阱。

目的

通過回顧乳腺梭形細(xì)胞病變的分類，包括臨床特征、形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、免疫組織化學(xué)以及分子檢測(cè)在鑒別診斷中的協(xié)助作用，提出一種新的診斷思路。

數(shù)據(jù)來源

文獻(xiàn)和個(gè)人經(jīng)驗(yàn)是本研究的來源。

結(jié)論

乳腺梭形細(xì)胞病變可分為雙相性和單相性，前者包括梭形細(xì)胞和上皮細(xì)胞成分，后者只含有梭形細(xì)胞成分。每一類又被細(xì)分為低級(jí)別或高級(jí)別。在雙相低級(jí)別組中，纖維腺瘤和良性葉狀腫瘤是最常見的病變。其他不常見的病變包括錯(cuò)構(gòu)瘤、腺肌上皮瘤和假血管瘤樣間質(zhì)增生。在雙相高級(jí)別組中，交界性/惡性葉狀腫瘤和雙相化生性癌是首先要考慮的病變。在單相低級(jí)別組中，必須考慮反應(yīng)性梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)性筋膜炎、肌纖維母細(xì)胞瘤、纖維瘤病和纖維瘤病樣化生性癌。在單相高級(jí)別組中，可能涉及的病變是單相梭形細(xì)胞化生性癌、原發(fā)性乳腺肉瘤和轉(zhuǎn)移性肉瘤。對(duì)臨床病史的了解和對(duì)上皮分化進(jìn)行評(píng)估，是進(jìn)行正確分類的關(guān)鍵。

乳腺梭形細(xì)胞病變的分類

一般來說，大多數(shù)梭形細(xì)胞病變來自間葉組織，而乳腺的梭形細(xì)胞病變往往是乳腺特有的病變，包括乳腺上皮或肌上皮起源腫瘤，或乳腺特有間質(zhì)來源的病變，或間葉成分的增生。從形態(tài)學(xué)上，依據(jù)是否含有上皮樣細(xì)胞成分，乳腺的梭形細(xì)胞病變可分為雙相性（同時(shí)含有上皮樣細(xì)胞形成及梭形細(xì)胞形態(tài)）和單相性（僅含有梭形細(xì)胞形態(tài)）。表中列出了常見的乳腺梭形細(xì)胞病變的分類，但并不詳盡。

1、雙相梭形細(xì)胞病變-低級(jí)別

1.1 纖維腺瘤

纖維腺瘤是最常見的雙相低級(jí)別病變，通常表現(xiàn)為無痛、單發(fā)、實(shí)性、生長(zhǎng)緩慢、界限清楚的腫塊，直徑小于3cm。纖維腺瘤對(duì)激素敏感，妊娠期間可能迅速生長(zhǎng)。

組織學(xué)上，間質(zhì)成分異型性不明顯，細(xì)胞密度低，核分裂罕見，可有灶性細(xì)胞密度增加（尤其在年輕女性）.偶見間質(zhì)黏液樣變、玻璃樣變、鈣化、骨化、脂肪瘤樣成分、平滑肌和骨軟骨樣化生。奇異多核巨細(xì)胞的存在并不能使腫瘤升級(jí)。間質(zhì)可以圍繞開放的導(dǎo)管以環(huán)周方式生長(zhǎng)，形成管周型；或?qū)?dǎo)管壓迫成裂隙，形成管內(nèi)型（圖1，A）。其上皮細(xì)胞可呈現(xiàn)鱗狀化生、大汗腺化生和普通型導(dǎo)管上皮增生，罕見情況下，不典型導(dǎo)管/小葉增生、導(dǎo)管/小葉的原位癌/浸潤(rùn)性癌可以累及纖維腺瘤。

復(fù)雜性纖維腺瘤是纖維腺瘤的一個(gè)亞型，至少包含有以下特征之一：乳頭狀大汗腺化生，硬化性腺病、上皮鈣化，以及直徑大于3mm的囊腫。其與乳腺癌的相關(guān)性尚未確定，在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，與普通纖維腺瘤相比，復(fù)雜性纖維腺瘤并沒有增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

纖維腺瘤間質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)CD34和β-catenin（核染色）。通過基因測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，大約60%的纖維腺瘤的間質(zhì)成分存在MED12突變，這種突變與雌激素信號(hào)失調(diào)和細(xì)胞外基質(zhì)重建有關(guān)。大多數(shù)纖維腺瘤可直接診斷，沒有必要進(jìn)行輔助檢查。然而，明顯管內(nèi)型生長(zhǎng)模式的富細(xì)胞性纖維腺瘤和幼年纖維腺瘤可能需要與良性葉狀腫瘤相鑒別，這將在相應(yīng)的章節(jié)中討論。

1.2良性葉狀腫瘤

良性葉狀腫瘤是一種邊界清楚的纖維上皮性腫瘤，形態(tài)特點(diǎn)為明顯管內(nèi)型生長(zhǎng)模式（分葉狀增生的間質(zhì)細(xì)胞擠壓管腔呈裂隙狀），增生的間質(zhì)細(xì)胞表面襯覆導(dǎo)管上皮及肌上皮細(xì)胞（圖1，B）。間質(zhì)通常是輕度富于細(xì)胞，沒有明顯的細(xì)胞學(xué)非典型性，核分裂較少（<5/10HPF），缺乏間質(zhì)細(xì)胞過度增生或惡性異源性間葉成分，即可以明確診斷。

與纖維腺瘤一樣，多核巨細(xì)胞的存在并不代表惡性病變。一個(gè)經(jīng)常遇到的問題是如何區(qū)分良性葉狀腫瘤和富于細(xì)胞性纖維腺瘤。在富于細(xì)胞性纖維腺瘤與良性葉狀腫瘤鑒別診斷中，出現(xiàn)分葉狀結(jié)構(gòu)、間質(zhì)核分裂低（<2/10HPF）、Ki67增殖指數(shù)升高、間質(zhì)過度生長(zhǎng)、葉狀結(jié)構(gòu)碎片、脂肪組織浸潤(rùn)和上皮下間質(zhì)細(xì)胞聚集更有利于良性葉狀腫瘤的診斷。

然而由于一些組織學(xué)特征重疊，特別在CNB中，難以明確診斷，即使對(duì)乳腺病理專家來說，這些病變?cè)\斷的差異也非常大，在一些診斷具有明顯分歧的病例中，一致性低至9.5%（21例中的2例）。在最近的一項(xiàng)研究中，大約20%（14例中的3例）的良性葉狀腫瘤被相當(dāng)比例的病理學(xué)家診斷為纖維腺瘤。因此，對(duì)于一些病例，準(zhǔn)確區(qū)分存在實(shí)際困難。

另外，一般報(bào)道的良性葉狀腫瘤的復(fù)發(fā)率為10%至17%，這與纖維腺瘤17%的復(fù)發(fā)率相似。雖然良性葉狀腫瘤和纖維腺瘤的傳統(tǒng)臨床處理方法不同，外科醫(yī)生更傾向于葉狀腫瘤切緣陰性，但最近的趨勢(shì)是對(duì)那些最初切緣陽性的良性葉狀腫瘤采取觀察隨診方式。世界衛(wèi)生組織共識(shí)小組認(rèn)識(shí)到CNB的診斷問題，并建議在不確定的情況下可采用良性纖維上皮腫瘤的診斷。

對(duì)于良性葉狀腫瘤，IHC標(biāo)志物的表達(dá)與纖維腺瘤相似。MED12突變?cè)诹夹匀~狀腫瘤中也很普遍，報(bào)道的突變率從58%到88%不等，與纖維腺瘤的突變率相當(dāng)，支持它們之間存在密切的分子發(fā)生基礎(chǔ)。

1.3錯(cuò)構(gòu)瘤

乳腺錯(cuò)構(gòu)瘤是由正常的乳腺組織組成的界限清楚的、通常有包膜的腫塊。傳統(tǒng)意義上，它不是一種梭形細(xì)胞病變，但極為罕見的肌樣錯(cuò)構(gòu)瘤亞型含有平滑肌束，可見梭形細(xì)胞形態(tài)。在切除標(biāo)本上診斷錯(cuò)構(gòu)瘤通常很明確，但在CNB中識(shí)別它很困難。診斷線索包括小葉內(nèi)纖維化和有包膜的脂肪。臨床表現(xiàn)和影像特征對(duì)診斷很有幫助。

1.4腺肌上皮瘤

腺肌上皮瘤是一種罕見的乳腺腫瘤，真正的發(fā)病率尚不清楚。它是一種雙相腫瘤，由數(shù)量不等的肌上皮細(xì)胞圍繞腺上皮襯覆的管腔構(gòu)成。

腺肌上皮瘤有五種變異型組織學(xué)形態(tài)，即梭形細(xì)胞、管狀、葉狀、乳頭狀瘤樣和腺病樣。與本文相關(guān)的類型是梭形細(xì)胞腺肌上皮瘤，其特點(diǎn)是突出的梭形細(xì)胞增生壓迫腺體結(jié)構(gòu)，腺腔可能不明顯。由于形態(tài)上的異質(zhì)性，腺肌上皮瘤的診斷在CNB中可能具有挑戰(zhàn)性，甚至可能被誤解為浸潤(rùn)性癌。仔細(xì)檢查取樣并進(jìn)行輔助檢查以確定兩種細(xì)胞的存在，即可診斷。

免疫組化方面，肌上皮細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞可以通過2種成分的特異性抗體來顯示，如腺上皮細(xì)胞的AE1/3、EMA、CAM5.2和CK7，肌上皮細(xì)胞的p63、CK5/6、CK14、平滑肌肌球蛋白重鏈（SMMHC）、SMA、calponin、平滑肌肌動(dòng)蛋白（MSA）、CD10和S-100蛋白。需要注意的是，肌上皮細(xì)胞往往對(duì)AE1/3有微弱的反應(yīng)，不要誤認(rèn)為是單一細(xì)胞成分。

大多數(shù)腺肌上皮瘤是良性的，完全切除可治愈。罕見情況，有惡性轉(zhuǎn)化的報(bào)道。惡性成分可以來自腺上皮或肌上皮成分，甚至兩者均有，在WHO第五版乳腺腫瘤分類中被稱為惡性腺肌上皮瘤。

1.5假血管瘤樣間質(zhì)增生

PASH是一種類似于血管病變的間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞增生。通常是一種無癥狀的偶然發(fā)現(xiàn)，亦可能表現(xiàn)為可觸及的腫塊或與其他乳腺腫瘤相關(guān)，包括錯(cuò)構(gòu)瘤、纖維腺瘤、葉狀腫瘤等。PASH的特點(diǎn)是致密膠原化、瘢痕樣間質(zhì)內(nèi)相互吻合的腔隙。梭形細(xì)胞CD34、SMA和desmin均為陽性，而血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物為陰性。激素受體的表達(dá)支持其為激素依賴，孕激素受體（PR）的表達(dá)比雌激素受體（ER）的表達(dá)更強(qiáng)烈。若PASH的診斷與影像學(xué)表現(xiàn)一致，CBN診斷為PASH則不需要手術(shù)切除。

圖1 雙相低級(jí)別梭形細(xì)胞病變

A.纖維腺瘤表現(xiàn)為雙相腫瘤，間質(zhì)細(xì)胞密度較低。腺上皮細(xì)胞形成管周和管內(nèi)模式，伴局灶普通型導(dǎo)管增生。

B.良性葉狀腫瘤表現(xiàn)為雙相纖維上皮腫瘤，有分葉狀的間質(zhì)，表面由腔面上皮和肌上皮細(xì)胞襯覆，間質(zhì)細(xì)胞輕度增生。

C.假血管瘤樣間質(zhì)增生于纖維化背景下顯示出類似血管的相互吻合的腔隙，由溫和的梭形細(xì)胞襯覆（HE，×100）。

2、雙相梭形細(xì)胞病變-高等級(jí)

2.1惡性葉狀腫瘤

惡性葉狀腫瘤不如良性葉狀腫瘤常見，占所有葉狀腫瘤的8%至20%。惡性葉狀腫瘤的特點(diǎn)是葉狀增生的間質(zhì)、浸潤(rùn)性邊界、中至重度的細(xì)胞異型性、核分裂活躍（≥5個(gè)核分裂/mm2）和間質(zhì)過度生長(zhǎng)（圖2，A）。若出現(xiàn)惡性異源性成分，即使缺乏其他特征亦可診斷為惡性葉狀腫瘤。然而，異源性成分中高分化脂肪肉瘤不能作為惡性葉狀腫瘤診斷依據(jù)，因?yàn)槠浒殡S的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)很低。

交界性葉狀腫瘤不是一種典型的高級(jí)別腫瘤，是介于良性和惡性之間的病變。它的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不明確。當(dāng)腫瘤不具有惡性葉狀腫瘤的全部惡性組織學(xué)特點(diǎn)時(shí)診斷為交界性。交界性葉狀腫瘤的診斷一致性并不理想，低于50%。盡管腫瘤級(jí)別與生物標(biāo)志物（包括Ki67、CD10、CD117、CD34和p53）的表達(dá)有關(guān)，但它們?cè)诙x腫瘤級(jí)別和特定病例潛在臨床行為方面的應(yīng)用仍然有限。頻繁的MED12突變也存在于交界性和惡性葉狀腫瘤中，盡管發(fā)生在惡性葉狀腫瘤的比率較低。日常臨床診斷實(shí)踐中，建議多取材并多張切片閱片，可使一些交界性病例升級(jí)為惡性。遇到類似病例，也建議多人閱片診斷。

參考：

Ni Y, Tse GM. Spindle Cell Lesions of the Breast: A Diagnostic Algorithm. Arch Pathol Lab Med. 2023 Jan 1;147(1):30-37. doi: 10.5858/arpa.2022-0048-RA. PMID: 35976671.

編譯

黃艷住院醫(yī)師

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科

審校

付莉副主任醫(yī)師

廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科

顏紅柱副主任醫(yī)師

上海市第七人民醫(yī)院病理科主任

本文系NGDP新病理團(tuán)隊(duì)編譯

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