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在許多臨床情況下?lián)腎VT后出血風(fēng)險增加，但文獻檢索沒有發(fā)現(xiàn)RCT來指導(dǎo)這種情況下的治療。但許多觀察性研究都集中在比較有出血和無出血傾向患者IVT后結(jié)果這一主題上。這樣做可能會確定發(fā)生ICH的危險因素，但需要RCT來證明或排除IVT對具有這些因素的患者的更大危害。 1、在持續(xù)時間<4.5小時、血小板計數(shù)較低的急性缺血性卒中患者中，使用阿替普酶的IVT是否會比不使用IVT導(dǎo)致更好的功能結(jié)局？ 目前證據(jù)分析 血小板計數(shù)低于100000/mm3的患者。除ECASS I和IST-3外，血小板計數(shù)低于100×109/L（100000/mm3）是所有使用阿替普酶的IVT- RCT的排除標準。在這兩項試驗中，我們沒有發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)低于100×109/L患者的亞組分析。在一項來自10個歐洲中心包括7533名使用阿替普酶的患者的觀察性研究中，595例（7.9%）患有血小板減少癥（<150×109/L），44例（0.6%）血小板計數(shù)低于100 ×109/L。血小板減少與3個月時（校正OR 0.92，95%CI:0.73–1.17，P=0.50）的不良功能結(jié)局（mRS評分3–6）或死亡無關(guān)，但與sICH的風(fēng)險顯著相關(guān)（校正OR 1.68，95%CI:1.21–2.36，P=0.002）。與其他患者相比，血小板計數(shù)低于100 ×109/L的患者預(yù)后較差（59.1%對43.1%，P=0.03），但這種關(guān)聯(lián)在多變量分析中沒有達到顯著性（校正OR 1.63，95%CI:0.82–3.24，P=0.16）。也觀察到類似死亡（校正OR 1.42，95%CI:0.66–3.07，P=0.37）和sICH（校正OR 1.60，95%CI:0.49–5.21，P=0.43）的發(fā)生。
IVT開始前血小板計數(shù)未知的患者。在我們的文獻綜述中排除病例系列后，我們發(fā)現(xiàn)，在12701名急性缺血性卒中患者中，共有66名（0.5%）患者血小板計數(shù)低于100×109/L，其中4名患者sICH（發(fā)病率6.1%，95%CI:2.4–14.6）。在Gensike等人的研究中，血小板計數(shù)<100×109/L的患者中，平均血小板計數(shù)為90×109/L（IQR 71–96）。其他觀察性研究表明，血小板計數(shù)<100×109/L的卒中患者比例低于0.5%。因此，早期IVT的好處可能會超過因疏忽血小板計數(shù)低的患者治療而出血的危害。 推薦 對于持續(xù)時間<4.5小時、已知血小板計數(shù)<100 109/L急性缺血性卒中患者，我們不建議靜脈溶栓。對于持續(xù)時間< 4.5 h的急性缺血性腦卒中患者，靜脈溶栓開始前血小板計數(shù)未知，且沒有理由預(yù)期異常值，我們建議在等待實驗室檢測結(jié)果的同時，應(yīng)該開始使用阿替普酶靜脈溶栓。 證據(jù)質(zhì)量：非常低 推薦力度：強 |
2、在持續(xù)時間<4.5小時、有近期創(chuàng)傷、手術(shù)或活檢史的急性缺血性卒中患者中，使用阿替普酶的IVT是否比不使用IVT導(dǎo)致更好的功能結(jié)局？根據(jù)歐洲指南，過去三個月內(nèi)發(fā)生過嚴重創(chuàng)傷是使用阿替普酶進行IVT的禁忌癥。此類患者的IVT結(jié)果已在小病例系列中報告。盡管可能存在發(fā)表偏倚，但仍有相當多的患者出現(xiàn)嚴重的顱內(nèi)或全身性出血。大手術(shù)定義為腹部、胸部、頭顱或血管豐富組織或任何大動脈的手術(shù)，如果在卒中發(fā)作前14天內(nèi)進行，也成為所有RCT的排除標準，因此也被列為藥物說明書的禁忌癥。在綜合卒中治療遠程醫(yī)療項目（TEMPiS）登記的4848名接受阿替普酶治療的患者中，49名和85名患者分別在卒中發(fā)作前10天和11–90天內(nèi)接受了手術(shù)。在86名（64%）患者中，手術(shù)分類為主要手術(shù)，48名（36%）患者中分類為次要手術(shù)。共有9例(7%)患者在IVT后出現(xiàn)手術(shù)部位出血，近期手術(shù)后比非近期手術(shù)后更常見。9.7%的患者發(fā)生sICH，但沒有提供3個月功能結(jié)果的信息。其他一些小型的觀察性研究也表明，盡管近期進行了手術(shù)，但使用阿替普酶治療的患者，手術(shù)部位出血是主要的危險，沒有證據(jù)表明神經(jīng)預(yù)后不良。 推薦 對于持續(xù)時間<4.5小時，發(fā)病前14天內(nèi)有不可壓迫部位（例如腹部、胸部、顱骨、血運豐富組織或大動脈）進行大手術(shù)的急性缺血性卒中患者，我們不建議靜脈溶栓。 |
3、在持續(xù)時間<4.5小時、有顱內(nèi)出血史的急性缺血性卒中患者，使用阿替普酶的IVT是否比不使用IVT導(dǎo)致更好的功能結(jié)局？ 目前證據(jù)分析 有ICH病史的患者排除在使用阿替普酶進行IVT的隨機對照試驗之外，我們的文獻檢索發(fā)現(xiàn)關(guān)于該主題的觀察性研究很少。在一項1212例患者接受阿替普酶治療的觀察性研究中，僅有7例(0.6%)有腦出血史(血腫體積:1-21cm，既往腦出血與缺血性卒中之間間隔:1.5-12年)，沒有一例發(fā)生腦出血或在IVT后死亡。也有此方面的病例報告。但關(guān)鍵性問題發(fā)生顱內(nèi)出血后的時間，大多數(shù)報告都沒有提供這方面的信息。 推薦 對于持續(xù)時間<4.5小時、既往有顱內(nèi)出血病史的急性缺血性卒中患者，沒有足夠的證據(jù)提出循證建議。請參閱以下專家共識聲明。 |
專家共識 對于持續(xù)時間<4.5小時且有顱內(nèi)出血史的急性缺血性卒中患者，9名成員中的8名建議在選定的病例中使用阿替普酶進行靜脈溶栓。例如，如果顱內(nèi)出血已經(jīng)發(fā)生很長時間，或者出血病因為復(fù)發(fā)性（例如外傷）或出血病因已經(jīng)得到治療(如創(chuàng)傷、動脈瘤破裂蛛網(wǎng)膜下腔出血已經(jīng)進行動脈瘤栓塞或者介入，或使用特定的抗血栓藥物)，則可考慮靜脈溶栓。 |
4、在持續(xù)時間< 4.5 h、伴有腦微出血的急性缺血性卒中患者，使用阿替普酶的IVT是否比不使用IVT導(dǎo)致更好的功能結(jié)局？大多數(shù)參與IVT隨機對照試驗的患者在隨機分組前未進行MRI檢查，因此不清楚其腦微出血（CMBs）負荷。在9項觀察性研究的薈萃分析中，581例(23.4%)患者在預(yù)處理MRI上觀察到CMBs，且CMBs與顱內(nèi)出血風(fēng)險增加相關(guān)(RR 2.36, 95%CI: 1.21 4.61, P = 0.01;I2= 46%)，但顱內(nèi)出血的發(fā)生率仍然相對較低(≥1CMBs患者為6.5%，95%CI:4.8–8.9，無CMBs患者為4.4%，95%CI:3.5–5.4%）。然而，在15例(0.8%)CMBs超過10的極小亞組中，sICH的發(fā)生率為46.9% (95% CI: 22.8 72.5)。在1973名患者的個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析中，526名（26.7%）和35名（1.8%）患者中分別觀察到≥1個和>10個CMBs。CMBs的存在與sICH之間的相關(guān)性沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義(校正后OR 1.42, 95%CI: 0.86 2.35, P = 0,17)，但CMBs數(shù)超過10與sICH(校正后OR 3.65, 95%CI: 1.17 11.42)、遠端實質(zhì)出血(校正后OR 9.09, 95%CI: 3.25 25.40)和功能預(yù)后不良(校正后OR 3.99, 95%CI: 1.55 10.22)相關(guān)。CMBs負荷增加（定義為一個連續(xù)變量）也與三個月時sICH和不良功能結(jié)局（mRS評分>2）獨立相關(guān)。 推薦 對于持續(xù)時間<4.5小時、其腦微出血負荷未知或已知較低（例如<10）的急性缺血性卒中患者，我們建議使用阿替普酶進行靜脈溶栓。 證據(jù)質(zhì)量：低 推薦力度：弱 對于持續(xù)時間<4.5小時、既往有較高腦微出血負荷（例如>10）的急性缺血性卒中患者，我們不建議靜脈溶栓治療。 |
其他信息 核磁敏感性加權(quán)成像（SWI）在檢測腦微出血方面比T2*更敏感。因此，目前尚不確定基于T2*檢測到微出血的建議對SWI檢測到的微出血有多大的普遍性，尤其是應(yīng)用于定義微出血高負荷的閾值。然而，一項系統(tǒng)綜述和個體參與者數(shù)據(jù)薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)MRI序列類型(SWI vs. T2*)與IVT后發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險相關(guān)，（整個樣本P=0.74；至少有一個微出血的患者亞組P=0.34）。 最近的一項研究設(shè)計了一種多步算法來模擬接受或不接受IVT的CMBs為10和>的患者的3個月mRS評分。從最近發(fā)表的薈萃分析中提取參數(shù)，并包括CMB之間的成對關(guān)系。>10CMBs患者的IVT顯著增加了死亡率，而與≤10 CMBs的患者相比，>10CMBs患者IVT對臨床結(jié)局的有益治療效果降低。然而，由于>10CMBs的一般預(yù)測概率較低(0.6%-2.7%)，作者假設(shè)只有當IVT延遲< 10 min時，預(yù)處理MRI量化CMB負荷才有理由。 | 對于卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，9 / 9的成員建議在決定靜脈溶栓治療前，不需要通過MRI系統(tǒng)篩查評估腦微出血負荷。 |
5、在持續(xù)時間<4.5小時、有腦白質(zhì)病變的急性缺血性卒中患者，使用阿替普酶的IVT是否比不使用阿替普酶的IVT導(dǎo)致更好的功能結(jié)局？ 目前證據(jù)分析 在IST-3中，在白質(zhì)病變和無白質(zhì)病變的患者之間，沒有發(fā)現(xiàn)良好功能結(jié)局的治療效果異質(zhì)性的證據(jù)(相互作用P =0.24)。然而，在對4個隨機對照試驗（IST-3、NINDS、ECASS-1、ECASS-2；n=2234）的患者進行的分析中，與無白質(zhì)病變患者（1.3%，95%CI:0.8-2.2；表11）相比，有腦白質(zhì)病變患者阿替普酶的IVTsICH發(fā)病率更高（7.9%，95%CI:6.4–9.6）。盡管如此，與無IVT相比，腦白質(zhì)病變患者的IVT與較低不良功能結(jié)局相關(guān)（OR 0.75，95%CI:0.60-0.95，P=0.015；I2=23%）。在對5910名接受阿替普酶治療的患者的觀察數(shù)據(jù)進行的研究級薈萃分析中，CT上存在腦白質(zhì)病變與sICH相關(guān)（OR 1.55，95%CI:1.17-2.06，P=0.002；7項研究；I2=21%）。嚴重的腦白質(zhì)損傷負荷（定義為Van Swieten評分為>2）與治療后的sICH密切相關(guān)（OR 2.53，95%CI:1.92–3.34，p<0.001；I2=0%）。在818例嚴重腦白質(zhì)病變患者中，sICH的發(fā)生率為9.9%（95%可信區(qū)間：8.0–12.1）。存在腦白質(zhì)病變與IVT后功能預(yù)后差相關(guān)(OR 2.02, 95% CI: 1.54 2.65, p < 0.001;I2=74%)，但這種相關(guān)性可能是由于混雜造成的，因為MRI上較大的白質(zhì)病變體積與較差的3個月功能預(yù)后獨立相關(guān)。 推薦 對于持續(xù)時間<4.5小時、存在小到中度負荷腦白質(zhì)病變的急性缺血性卒中患者，我們建議使用阿替普酶進行靜脈溶栓。對于持續(xù)時間<4.5小時、存在高負荷腦白質(zhì)病變的急性缺血性卒中患者，我們建議使用阿替普酶進行靜脈溶栓。 |
其他信息 在一項對2485名接受阿替普酶治療的患者進行的觀察性研究中，CT上的嚴重腦白質(zhì)病變（定義為Blennow評分為5或6分）與遠端實質(zhì)出血獨立相關(guān)（調(diào)整or 6.79，95%CI:2.57–17.94），但與缺血區(qū)域內(nèi)的實質(zhì)出血無關(guān)（調(diào)整or 1.45，95%CI:0.83–2.53）。另一項研究基于腦白質(zhì)病變的MRI容量評估，證實較大的全腦校正白質(zhì)病變體積與遠端腦出血相關(guān)，而與腦白質(zhì)病變的深部或腦室周圍位置無關(guān)。6、在持續(xù)時間<4.5小時、患有未破裂的腦動脈瘤的急性缺血性卒中患者，與未進行IVT相比，使用阿替普酶的IVT是否會導(dǎo)致更好的功能結(jié)局？隨著腦動脈顯像技術(shù)的不斷應(yīng)用，在腦卒中急性期未破裂動脈瘤的發(fā)現(xiàn)越來越頻繁。關(guān)于未破裂動脈瘤患者的IVT的資料很少。在一項對觀察數(shù)據(jù)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中，120例急性缺血性腦卒中且有未破裂顱內(nèi)動脈瘤的使用阿替普酶治療的患者中，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為6.7 (95% CI: 3.1–13.7%)。動脈瘤的平均最大直徑為4.3±2.7mm。有和沒有未破裂動脈瘤的患者發(fā)生sICH的風(fēng)險沒有顯著差異（RR 1.60；95%CI:0.54–4.77，P=0.40；I2=22%）。本研究未見腦動脈瘤破裂病例。 | 對于持續(xù)時間<4.5小時、有未破裂腦動脈瘤的急性缺血性卒中患者，我們建議使用阿替普酶進行IVT。 |
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