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組織型纖溶酶原激活劑（Tissue plasminogen activator，tPA）靜脈溶栓是急性缺血性腦中（Acute ischemic stroke，AIS）患者目前最有效的治療方法之一。本研究旨在綜述近年來(lái)tPA靜脈溶栓在AIS特殊患者人群的研究進(jìn)展以及影響溶栓治療的各種因素。急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是腦卒中最常見(jiàn)的一種類型，目前有效的再灌注治療方法包括靜脈溶栓（Intravenous thrombolysis，IVT）治療及血管內(nèi)治療。NINDS和ECASS-III試驗(yàn)研究奠定了一定時(shí)間窗內(nèi)IVT治療AIS的地位。IVT通過(guò)恢復(fù)受累腦區(qū)的血流，明顯提高AIS患者的功能預(yù)后；因?yàn)橛忻鞔_循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，IVT是目前公認(rèn)的、治療AIS的有效手段之一，各國(guó)指南均是I類推薦。盡管血管內(nèi)介入治療目前也取得了巨大進(jìn)展，但最新指南仍推薦IVT是血管再通的首選方法。 纖溶酶原在纖溶酶原激活劑（Plasminogen activator，PA）的作用下轉(zhuǎn)化為纖溶酶；纖溶酶將血凝塊上不溶性纖維蛋白降解為可溶性產(chǎn)物，從而溶解血栓。了解溶栓藥的3個(gè)主要特性，有助于醫(yī)生在臨床實(shí)踐中的選擇。一是纖維蛋白的特異性是決定溶栓治療的藥理學(xué)特性中最重要的一種；特異性越高，全身出血風(fēng)險(xiǎn)就越低；二是半衰期，半衰期越長(zhǎng)出血的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，過(guò)短就需要多次給藥、甚至不間斷地給藥。合理的半衰期在保證療效的同時(shí)，使用起來(lái)也更加方便；三是對(duì)I型PA抑制劑（PA inhibitor type 1，PAI-1）的抗性；PAI1是一種主要的纖溶系統(tǒng)生理抑制劑，能與tPA特異性結(jié)合使之迅速失活，從而起到抗纖溶的功能；溶栓藥對(duì)PAI1抗性低溶栓效果下降。在目前的臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中溶栓藥物中最常用是組織型纖溶酶原激活劑（Tissue plasminogen activator，tPA），主要是阿替普酶（Ateplase）和替蔡普酶（Tenaplase，TNK），前者為重組tPA（Recombinant tPA，rtPA）；后者為重組人TNK-tPA（Recombinant human TNK tPA，rhTNK-tPA）。然而，在AIS治療中IVT也面臨諸多的問(wèn)題，除了藥物本身所致的、可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)、全身出血以及癥狀性腦內(nèi)出血（Symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）、出血性轉(zhuǎn)換（Hemorrhagic transformation，HT）和其他不良反應(yīng)之外，還存在治療時(shí)間窗窄、各種因素引起的治療延遲和使用率偏低以及指南推薦的適應(yīng)證和絕對(duì)/相對(duì)禁忌證，限制了許多特殊AIS患者群體從tPA治療中獲益。由此，本研究將對(duì)近年來(lái)應(yīng)用tPA-IVT的臨床研究進(jìn)行回顧，主要針對(duì)特殊患者人群/狀況或特殊時(shí)間的tPA溶栓治療以及影響IVT治療的各種因素。2.1 既往腦卒中史和血糖水平 薈萃分析表明，IVT可改善有腦出血既往史的AIS患者的預(yù)后，而不會(huì)增加sICH或全因病死率；這可能有助于AIS患者IVT管理的決策過(guò)程。Ehrlich等的研究，在缺血性腦卒中既往史合并糖尿病的AIS患者，3-4.5h內(nèi)tPA-IVT治療并不增加sICH或死亡風(fēng)險(xiǎn)。一般而言，對(duì)于本次腦卒中前各種原因（包括既往腦卒中史）導(dǎo)致殘疾較重的AIS患者，通常不進(jìn)行tPA-IVT治療。為驗(yàn)證IVT與既往殘疾患者良好臨床結(jié)局的相關(guān)性，一項(xiàng)基于連續(xù)腦卒中登記的觀察性研究（覆蓋1080萬(wàn)居民）提示，僅以腦中前有殘疾為由而不進(jìn)行IVT，可能是不合理的。但是，在腦卒中前殘疾的AIS患者IVT與腦實(shí)質(zhì)出血或SICH的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。關(guān)于溶栓后早期神經(jīng)功能惡化（Early neurological deterioration，END）的危險(xiǎn)因素以及END與3個(gè)月不良功能結(jié)局之間的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)初始血糖水平可能是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，END可能預(yù)測(cè)3個(gè)月預(yù)后不良。在AIS患者中收縮壓超過(guò)180mmHg是IVT治療的禁忌證，但尚不確定控制收縮壓是否能達(dá)到理想的效果。ENCHANTED研究協(xié)作組的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)比較了阿替普酶治療的AIS患者接受強(qiáng)化降壓與指南推薦降壓，結(jié)果表明強(qiáng)化降壓雖然安全，且由此帶來(lái)的ICH發(fā)生率減少（vs指南降壓），但這一結(jié)果并未促使臨床轉(zhuǎn)歸的改善。輕中度AIS患者在接受阿替普酶治療過(guò)程中強(qiáng)化降壓對(duì)其預(yù)后影響不大。因此，早期強(qiáng)化降壓利弊的潛在機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。根據(jù)目前的指南，IVT僅適用于能夠確定癥狀出現(xiàn)的時(shí)間<4.5h的AIS患者。醒后腦卒中（Wake up stroke，WUS）患者通常不進(jìn)行IVT治療，考慮到發(fā)病時(shí)間不明。許多AIS患者的癥狀出現(xiàn)時(shí)間不明；此種情況下醒后MRI檢查可指導(dǎo)治療決策。對(duì)于發(fā)病時(shí)間未知、彌散擴(kuò)權(quán)成像（Diffusion weighted imaging，DWI）-液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（Fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）或灌注不匹配的AIS患者，靜脈注射阿替普酶90d后比安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理產(chǎn)生更好的功能結(jié)局。盡管sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加，但觀察到所有功能結(jié)局是凈效益的。雖然阿替普酶治療組的死亡人數(shù)比安慰劑組多，但是嚴(yán)重殘疾或死亡的病例較少。Furlanis等的研究顯示，日常臨床實(shí)踐中通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃措（Computed tomography，CT）測(cè)量缺血性病變體積，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）和改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分對(duì)患者的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估，與不治療的WUS患者比較，探討rtPA對(duì)WUS患者的作用，結(jié)果顯示通過(guò)CT和/或CT灌注掃描（CT perfusion，CTP）指導(dǎo)rtPA-IVT的WUS患者治療后缺血性梗死體積減小、功能改善且未升高sICH和院內(nèi)病死率。多模態(tài)MRI或CTP可能有助于延長(zhǎng)WUS的時(shí)間窗口，使大量WUS有更好的結(jié)局。德國(guó)學(xué)者針對(duì)DWI陰性、AIS患者的IVT進(jìn)行了病例對(duì)照研究，比較有或無(wú)DWI病灶的AIS患者IVT的安全性和有效性，結(jié)果表明對(duì)于出現(xiàn)急性神經(jīng)癥狀、時(shí)間不明、DWI未顯示病灶、卻很可能是AIS的患者可考慮進(jìn)行IVT治療。以癇性發(fā)作起?。⊿eizure at onset，SAO）的AIS患者被認(rèn)為是IVT的相對(duì)禁忌證。基于此，腦卒中患者靜脈溶栓協(xié)作組（Thrombolysis in stroke patients，TRISP）探討了以SAO的疑為ALS患者接受IVT治療的預(yù)后意義，結(jié)果表明無(wú)論確診是缺血性腦卒中，還是類腦卒中，結(jié)果都是一致的。因此，SAO不能作為預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；對(duì)以SAO為首發(fā)癥狀的AIS患者應(yīng)予以IVT治療。在AIS患者中腦微出血（Cerebral microbleeds，CMB）很常見(jiàn)，且與IVT后的ICH風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。隨機(jī)對(duì)照喚醒試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿替普酶對(duì)>1個(gè)CMB的AIS患者治療效果降低的證據(jù)。需要更多的研究來(lái)確定其療效及其對(duì)大量CMB患者的利弊比。Shahjouei等對(duì)直接口服抗凝劑（Direct oral anticoagulants，DOAC）即新型口服抗凝劑（例如達(dá)比加群、利伐沙班）治療的AIS患者進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈分析，納入6項(xiàng)研究、52823例AIS患者，結(jié)果顯示之前使用過(guò)DOAC的AIS患者進(jìn)行IVT治療，可能不增加SICH的風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到DOAC合并AIS患者IVT的復(fù)雜性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此在決定IVT治療時(shí)應(yīng)咨詢熟悉本主題的腦卒中專家，推薦種量身定制的方法，并僅在必要時(shí)使用特定的逆轉(zhuǎn)劑。腔隙性腦梗死（Lacunar cerebral infarcts，LCI）屬于微血管阻塞，可能對(duì)藥物再灌注治療不敏感，因此在LCI患者IVT的合理性尚存爭(zhēng)議。WAKE-UP研究團(tuán)隊(duì)探討了LCI患者IVT的有效性和安全性，雖然尚不足以證明亞組患者的療效，但結(jié)果表明影像學(xué)診斷明確的LCI患者阿替普酶IVT與功能預(yù)后的相關(guān)性，與其他腦中亞型患者相比無(wú)明顯差異；LCI患者接受阿替普酶治療可明顯獲益。有研究已證實(shí)，IVT對(duì)LCI患者是有效和安全的。如果沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，IVT是適用于LCI患者的。青壯年AIS患者tPA-IVT的研究目前不多。英國(guó)的Papavasileiou與美國(guó)的Goldstein從“跟著指南走”腦卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)1983家醫(yī)院1320965例患者中選取30448例18-40歲的AIS患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明AIS的年輕人比老年人更容易接受tPA-IVT，盡管在治療時(shí)間上2組沒(méi)有明顯差異，但是與老年人比較，年輕人可能獲得更好的預(yù)后。內(nèi)囊預(yù)警綜合征（Capsular warning syndrome，CWS）是以短時(shí)間內(nèi)反復(fù)發(fā)作感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)的一種少見(jiàn)的臨床綜合征。國(guó)內(nèi)學(xué)者探討CWS患者接受與不接受非rtPA治療的療效，結(jié)果顯示IVT對(duì)CWS患者是安全的；盡管CWS患者的梗死頻率較高，但80%以上的患者都有良好的功能預(yù)后。據(jù)報(bào)道，大腦中動(dòng)脈高密度征（Hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）對(duì)溶栓后預(yù)后不良有一定預(yù)測(cè)價(jià)值；一項(xiàng)納入11項(xiàng)前瞻性和回顧性研究接受IVT治療的11818例AIS患者的薈分析表明治療前CT顯示HMCAS可預(yù)測(cè)IVT后3個(gè)月預(yù)后不良，且與sICH發(fā)生率無(wú)相關(guān)性。鑒于此，對(duì)HMCAS患者應(yīng)考慮更積極的治療。如前所述，IVT用于特殊人群的AIS越來(lái)越多，無(wú)論是否存在癌癥也是如此。然而，盡管根據(jù)合并癥進(jìn)行調(diào)整后ICH發(fā)生率或病死率沒(méi)有明顯差異，但合并癌癥患者的溶栓治療率似乎較低。Inohara等的觀察性隊(duì)列研究表明，消化道惡性腫瘤或近期消化道出血的AIS患者接受rtPA治療后未見(jiàn)住院病死率和出血風(fēng)險(xiǎn)增高。關(guān)于IVT后血管內(nèi)介入也就是橋接治療的問(wèn)題，目前有較多的研究。總體而言，直接取栓的療效不及橋接治療且再灌注率低。有研究表明，符合IVT條件的患者中機(jī)械取栓前應(yīng)進(jìn)行阿替普酶IVT。在確定血管內(nèi)治療和手術(shù)準(zhǔn)備工作進(jìn)行之前IVT可能更有益于再灌注。血管內(nèi)治療之前IVT可消除刺激性血栓，縮短腦再灌注時(shí)間，同時(shí)減少再灌注損傷。對(duì)于血管曲張或其他因素導(dǎo)致機(jī)械取栓困難者，IVT可能是唯一一種的再灌注療法。此外，對(duì)于機(jī)械取栓來(lái)說(shuō)，殘留的血栓距離太遠(yuǎn)，甚至是不可見(jiàn)的微血栓，都可能通過(guò)系統(tǒng)性溶栓來(lái)再通。與橋接治療比較，直接取栓并未顯示其優(yōu)勢(shì)，因此目前的指南仍推薦橋接治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 阿替普酶對(duì)纖維蛋白的溶解作用有限，且受到一定的限制。一些近期的研究表明，替禁普酶即TNK可作為AIS患者溶栓治療一種很有前景的替代品。TNK是一種經(jīng)過(guò)改良的新型tPA，是經(jīng)過(guò)基因修飾后的藥物。與阿替普酶比較，TNK優(yōu)勢(shì)在于纖維蛋白特異性更高、半衰期也更長(zhǎng)，可能增加血管再灌注的發(fā)生率。 在提前一項(xiàng)終止的研究中與阿替普酶比較，劑量為0.4mg/kg的TNK其安全性和功能性結(jié)局更差。因此，對(duì)于中度和重度AIS患者，0.4mg/kg的TNK不如阿替普酶。未來(lái)的腦卒中試驗(yàn)應(yīng)評(píng)估中重度腦卒中患者較低劑量TNK的運(yùn)用。最新的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于所有達(dá)到IVT標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者，0.25mg/kg的TNK是阿替普酶的合理替代方案。一項(xiàng)非隨機(jī)研究的證據(jù)表明，TNK與阿替普酶一樣安全，并可能改善功能結(jié)局。在AIS患者中與阿替普酶比較TNK-IVT與3個(gè)月更好的臨床結(jié)局相關(guān)，sICH風(fēng)險(xiǎn)未增加。目前，對(duì)于心肌梗死不能立即經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者，TNK已成為標(biāo)準(zhǔn)溶栓藥物。然而，對(duì)于AIS患者現(xiàn)有的臨床研究尚未很好地證實(shí)TNK能取得比阿普酶IVT有更好的療效或者說(shuō)盡管TNK不能完全取代阿替普酶用于AIS治療，但對(duì)于輕型腦卒中準(zhǔn)備行血管內(nèi)治療的患者有其優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)階段AIS患者治療中溶栓治療仍是最有效、且相對(duì)鑒于目前指南推薦的IVT包含的相安全的臨床方法之一。對(duì)禁忌證，甚至標(biāo)準(zhǔn)為“絕對(duì)禁忌證”患者以及特殊的AIS患者群，IVT在臨床應(yīng)用過(guò)程中受到較大限制，而這些特殊的情況是值得進(jìn)一步研究；在多模影像學(xué)指導(dǎo)下IVT治療的時(shí)間窗有望被延長(zhǎng)；在AIS治療中TNK是很有前景的新代tPA，也期待更多的溶栓新藥物的開(kāi)發(fā)。 卒中與神經(jīng)疾病 2023年4月第30卷第2期
作者：梁愛(ài)琴（湖北省十堰市人民醫(yī)院[湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院]神經(jīng)內(nèi)科）秦冬冬 盧祖能（武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
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