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自《循環(huán)研究》（Circulation Research）發(fā)表關(guān)于急性缺血性卒中治療綜述以來，在過去5年中急性缺血性卒中治療領(lǐng)域繼續(xù)取得進展。因此，本次更新的重點將是這些進展以及未來可能出現(xiàn)的進展進行綜述。從根本上說，急性缺血性卒中治療的目標是盡可能多地挽救有梗死危險的缺血區(qū)域，以挽救大腦并改善功能結(jié)局。來自心臟或近端大血管的原位血栓或栓子對顱外或顱內(nèi)血管的急性閉塞引發(fā)了復雜的級聯(lián)事件，即如圖1所示的缺血性級聯(lián)反應(yīng)，最終導致缺血組織的可變部分發(fā)生梗死。缺血不僅影響神經(jīng)元，還影響缺血區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、周皮細胞和血管內(nèi)皮層。這種受缺血影響的細胞聚集稱為神經(jīng)血管單元，我們將討論神經(jīng)血管單元，這些都是治療的潛在靶點，也就是細胞保護。缺血性腦卒中患者缺血性損傷的演變過程各不相同，缺血性損傷的不可逆進展速度取決于側(cè)支循環(huán)的充分性、血壓、代謝環(huán)境、溫度和患者年齡等因素。現(xiàn)在借助先進的成像技術(shù)如計算機斷層掃描（CT）灌注和磁共振成像（MRI）擴散/灌注成像，可以在單個患者中觀察到這種演變。不可挽救的損傷區(qū)域或缺血核心和缺血組織有梗死風險的區(qū)域即缺血半暗帶，可以用這兩種成像技術(shù)明確，為臨床醫(yī)生提供了有關(guān)缺血大腦狀態(tài)的重要信息，并為潛在的治療決策提供了可能。也可以識別缺血區(qū)域不同部位缺血的嚴重程度，這一信息可以預測個體患者向梗死發(fā)展的速度。在缺血性卒中患者中損傷的進展變化很大，稱為快速、中速和緩慢進展?；谶@些缺血性演變模式的治療方法可能會有所不同，未來的臨床試驗應(yīng)在試驗設(shè)計和評估治療藥物的選擇中說明這些方法。 
圖1：缺血性級聯(lián)的示意圖 目前已經(jīng)批準2種治療急性缺血性卒中的方法，兩種方法都旨在對缺血區(qū)域進行再灌注治療。第一種治療方法是用tPA（組織型纖溶酶原激活劑，也稱為阿替普酶）靜脈溶栓。第二種方法是微創(chuàng)手術(shù)，即機械取栓。這種使用可回收支架的血管內(nèi)治療(EVT)在打開閉塞的近端血管和改善大血管閉塞（LVO）患者的功能結(jié)局顯示出了很好的療效（圖2）。急性缺血性卒中治療的第三種方法是試圖阻止缺血級聯(lián)反應(yīng)，在過去稱為神經(jīng)保護。這些治療研究努力在過去都以失敗告終。神經(jīng)保護應(yīng)該針對神經(jīng)元以外的神經(jīng)血管單元組成部分，神經(jīng)保護的新方法現(xiàn)在應(yīng)該稱為細胞保護。由于缺血級聯(lián)的復雜性和細胞靶點的多樣性，具有多種作用機制的治療方法將在未來的臨床試驗中受到青睞。在這篇綜述中，我們將討論這三種治療急性缺血性中風的方法以及它們?nèi)绾螀f(xié)同使用。 
圖2.大血管閉塞導致的急性缺血性卒中的機械取栓術(shù)靜脈溶栓 靜脈溶栓（IVT）是急性缺血性卒中治療的主要手段。在過去的5年里，IVT已經(jīng)從單純的時間窗發(fā)展到包括組織窗，新的溶栓藥物以及確定是否應(yīng)跳過IVT或?qū)⑵溆米髑把h(huán)LVO患者機械取栓前的橋接治療等方面。 時間就是大腦 “時間就是大腦”這句話強調(diào)的是，隨著卒中的進展，神經(jīng)系統(tǒng)組織會迅速凋亡，在LVO患者中每分鐘凋亡190萬個神經(jīng)元，需要緊急評估和治療。已經(jīng)制定了很多降低從癥狀出現(xiàn)到治療的時間延遲的策略。院前環(huán)境中使用的卒中識別量表提高識別和診斷從而有助于卒中患者的緊急分診。 “臉部-手臂-言語-時間”和墨爾本救護車卒中篩查對卒中識別最敏感，而CPSS（辛辛那提院前卒中量表）具有更高的特異性。在急救醫(yī)療服務(wù)(EMS)環(huán)境中，洛杉磯運動量表和快速動脈閉塞評價量表是因LVO引起的卒中的最佳評分量表，準確性最高。緊急LVO卒中的最佳轉(zhuǎn)運模式仍有爭議。目前有兩種轉(zhuǎn)運:(1)將患者直接運送到最近的綜合卒中中心接受tPA，如果符合標準立即啟動EVT(直接轉(zhuǎn)運模式)或(2)將患者運送到最近的初級卒中中心接受tPA，然后將合適的患者轉(zhuǎn)移到最近的綜合卒中中心進行EVT(分級轉(zhuǎn)運模型)。RACECAT試驗發(fā)現(xiàn)90天時這兩種方法改良Rankin量表（mRS）評分相當（調(diào)整后的比值比[OR]，1.02[95%CI，0.8-1.2]）。EMS基于生命嚴重度的腦卒中分診算法，如果從接診點到綜合腦卒中中心的車程時間<30分鐘，建議直接送往綜合腦卒中中心。在農(nóng)村社區(qū)或距離卒中中心較遠的其他地區(qū)，應(yīng)考慮除了通過EMS轉(zhuǎn)運患者外，遠程卒中服務(wù)對于不能進行EVT和高級成像的農(nóng)村卒中中心和初級卒中中心已經(jīng)變得越來越重要。在提高溶栓合格性決策的正確率和靜脈tPA使用率方面，遠程卒中優(yōu)于電話咨詢。新技術(shù)正在出現(xiàn)。移動式卒中單元（MSU）有計算機斷層掃描，有或沒有血管造影術(shù)、治療實驗室和溶栓功能。B_PROUD研究（Berlin_Pehospital or Usual Delivery in Stroke Care）是德國的一項前瞻性、非隨機、對照干預研究，發(fā)現(xiàn)在1543例符合IVT或EVT適應(yīng)證的急性缺血性卒中患者中，派出MSU與僅使用傳統(tǒng)救護車相比，3個月的殘疾率更低。在美國，BEST-MSU研究(移動卒中治療與急救醫(yī)療服務(wù)標準管理卒中治療的獲益比較)是一項觀察性、前瞻性、多中心、交替周試驗，納入了1515名患者，其中1047名符合tPA治療標準;617名在MSU接受治療；;標準EMS的430名。在符合tPA條件的急性卒中患者中，MSU治療90天后加權(quán)殘疾結(jié)局優(yōu)于EMS治療（校正OR，2.43[95%CI，1.75–3.36]）。這兩項關(guān)于MSU效用的重要研究表明，MSU治療縮短了從發(fā)病到溶栓的時間，提高了溶栓率，優(yōu)化了院前分診，改善了患者3個月的臨床結(jié)果。在未來MSU治療也可能用于其他腦血管疾病的緊急治療。 時間窗與組織窗方法 WAKE-UP試驗（基于MRI對醒后卒中患者溶栓治療的有效性和安全性）表明，阿替普酶對MRI-彌散加權(quán)成像（DWI）上出現(xiàn)急性缺血性病變但在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（FLAIR）序列上沒有實質(zhì)高信號的醒后或未知發(fā)病時間患者有益。與安慰劑相比，治療必須在癥狀出現(xiàn)后4.5小時內(nèi)進行（mRS 0–1，調(diào)整后的OR為1.61[95%可信區(qū)間，1.09–2.36]）。沒有顯著增加癥狀性腦出血（sICH）或死亡的風險。DWI-FLAIR不匹配可識別在4.5小時內(nèi)卒中發(fā)作，其敏感性為62% (95% CI, 57 67)，特異性為78%(72 84)，陽性預測值為83%(79 88)，陰性預測值為54%(48 60)。此外，33%的患者有LVO，阿替普酶組的DWI病變體積中位值為2mL。因此結(jié)果僅限于梗死體積小的患者。在使用與WAKE-UP試驗相同的DWI-FLAIR錯配標準登記的131名醒后卒中患者的HAWS試驗（使用0.6 mg/kg的阿替普酶對急性醒后和未知發(fā)病時間卒中患者進行溶栓治療）在Wake-Up試驗發(fā)表后提前終止，與對照組相比，未能證明低劑量的阿替普酶在功能結(jié)果方面的獲益。在選擇CT灌注成像的情況下，對225名患者（阿替普酶組113和安慰劑組112）進行了EXTEND試驗（影像學指導延長溶栓時間窗）。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，阿替普酶組在癥狀出現(xiàn)后9小時內(nèi)有可挽救的缺血組織的患者在3個月內(nèi)發(fā)生輕微殘疾或無殘疾的可能性高44%。用于在CT灌注成像中識別可挽救組織的標準是失配比>1.2，絕對失配體積>10mL，缺血核心體積<70mL。阿替普酶組的sICH率高于安慰劑組。大多數(shù)隨機入選的患者是醒后卒中（65%），距隨機前最后一次已知的時間為6-9小時（25%）。70%的患者為LVO。試驗排除腔隙性梗死患者，在計劃樣本量的73%時過早終止納入影響了研究證據(jù)說服力。另一個過早終止試驗是ECASS-4(歐洲合作急性卒中研究4)，在癥狀后9小時內(nèi)的119名患者中（使用MRI進行患者選擇，DWI灌注加權(quán)成像體積與缺血核心的比值至少為1.2，灌注損傷最小體積為20mL。）沒有顯示阿替普酶優(yōu)于安慰劑。由于納入緩慢試驗提前停止，僅有44%的樣本被隨機分配，顯著降低了統(tǒng)計學說服力。 EXTEND，ECASS-4，EPI-THET（平面回波成像指導的溶栓評價試驗）的meta分析顯示在所有mRS結(jié)果評估中顯示出明顯的獲益（依次，mRS評分為0–1，mRS得分為0–2，特別是當滿足自動灌注不匹配標準時）。此外，最近的一項患者水平薈萃分析（包括來自WAKE-UP、THAWS、EXTEND和ECASS-4試驗的843名患者）表明，在DWI-FLAIR或CT灌注不匹配的卒中發(fā)作時間未知的患者中，盡管sICH風險增加，但阿替普酶在90天時的功能結(jié)果優(yōu)于安慰劑或標準治療。考慮到這些試驗大多提前終止，在后期時間窗需要進行更多更大樣本量、LVO和更多遠端閉塞的溶栓試驗。使用與EXTEND試驗相同的影像學不匹配標準，一項正在進行的中國試驗，即在發(fā)作時間在4.5-24小時之間的缺血性卒中患者中靜脈注射阿替普酶治療，正在探索阿替普酶加標準藥物治療與標準藥物治療在癥狀發(fā)作后24小時內(nèi)的安全性和有效性。TNK (替奈普酶)在腦卒中溶栓領(lǐng)域引起了廣泛的關(guān)注，研究正在努力證明是否可以作為阿替普酶的替代品，甚至可以取代阿替普酶(表1和圖3)。TNK是一種基因工程突變型組織型纖溶酶原激活劑，與阿替普酶相比，其半衰期更長，纖維蛋白特異性更強，對纖溶酶原激活物抑制物-1的耐受性更強，可進行單次注射，無需1小時輸注。 表1.2015年以來TNK試驗總結(jié) 
圖3.2015年以來替萘普酶在急性缺血性卒中中的試驗歷程2005年，一項初步劑量遞增安全性研究發(fā)現(xiàn)，0.1至0.4 mg/kg的TNK劑量在缺血性卒中中是安全的。2012年的澳大利亞TNK（低劑量替奈普酶與標準劑量阿替普酶治療急性缺血性卒中）試驗表明，在75名灌注成像不匹配和近端血管閉塞的患者中血管再通和24小時臨床改善，TNK 0.25mg/kg優(yōu)于TNK 0.1mg/kg和阿替普酶0.9mg/kg。盡管樣本量很小，但這是第一次測試TNK最佳劑量的試驗。ATTEST第2階段試驗（阿替普酶 替萘普酶卒中溶栓試驗評估）納入了104名患者，當比較TNK和阿替普酶在卒中發(fā)作4.5小時內(nèi)給藥時，發(fā)現(xiàn)CT灌注的缺血半暗帶挽救率相似。這兩項試驗的綜合分析顯示TNK對LVO患者在24小時內(nèi)血管完全再通率顯著提高(71% vs 43%， P<0.001)，早期臨床改善，90天mRS評分為0 - 1的較高比率(OR, 4.82 [95% CI, 1.02 7.84];P = 0.05)。TNK的益處可能在目標不匹配（絕對不匹配體積>15mL，不匹配比率>1.8，基線缺血核心<70mL，嚴重灌注不足組織體積<100mL）的患者中更為顯著。 TEMPO-1研究（TNK-tPA評估輕型閉塞性缺血性卒中）也證實，在50名輕型卒中（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為≤5）和顱內(nèi)閉塞癥狀發(fā)作后12小時的患者中，0.25mg/kg劑量的完全再通率高于0.1mg/kg劑量的再通率（52%對39%）。然而，這項研究是一項小樣本的概念驗證安全性研究，沒有將TNK與使用標準抗血小板治療或阿替普酶的匹配對照組患者進行比較。正在進行的TEMPO-2（TNK-tPA與經(jīng)證實閉塞的輕型缺血性卒中治療標準的隨機對照試驗）TNK- tPA在癥狀發(fā)作后12小時內(nèi)將TNK 0.25mg/kg與抗血小板藥物用于LVO輕型卒中患者的比較，目標樣本量為1274。NOR-TEST（挪威特奈替普酶卒中試驗）是針對1100名符合溶栓資格標準的患者進行的TNK高劑量（0.4mg/kg）與阿替普酶的第一個3期臨床試驗，但在3個月時，沒有顯示出TNK的優(yōu)良預后率（mRS評分為0–1）優(yōu)于阿替普酶（分別為64%和63%）。各組間sICH的發(fā)生率（2%-3%）相似。該試驗包括大多數(shù)輕型卒中患者和17%的類卒中，這稀釋了TNK優(yōu)于阿替普酶的療效。正在進行的NOR-TEST 2準備納入NIHSS>5的患者，以研究癥狀發(fā)作后4.5小時內(nèi)或DWI-FLAIR不匹配的醒后卒中患者TNK 0.4 mg/kg與阿替普酶的療效和安全性。
尚不確定0.25mg/kg是否是TNK橋接治療的最佳劑量。EXTEND-IA TNK研究（替奈普酶與阿替普酶在缺血性卒中機械缺損術(shù)前的對比）證實，與在卒中發(fā)作4.5小時內(nèi)LVO符合機械取栓的患者相比，0.25mg/kg替奈普激酶在機械取栓后成功再通的絕對率增加了12%。隨后的EXTEND-IA TNK第2部分（靜脈注射特替普酶對大血管閉塞缺血性卒中患者取栓前腦再灌注的影響:EXTEND-IA TNK第二部分隨機臨床試驗）顯示0.4mg/kg和0.25mg/kg的TNK劑量相比，先前閉塞的血管區(qū)域的50%以上再灌注的百分比相似（19.3%）。兩組之間的全因死亡和sICH無顯著差異。這些試驗為第3階段試驗鋪平了道路，以確定TNK 0.25mg/kg在功能結(jié)果方面是否優(yōu)于阿替普酶。最近一項對LVO患者TNK的薈萃分析顯示與阿替普酶相比，TNK在3個月時表現(xiàn)出成功的再通，mRS 0-2的發(fā)生率及功能改善更高。因此TNK可能作為阿替普酶在急性缺血性腦卒中中的替代藥物，需要進一步的活性比較試驗來測試其功能結(jié)果的有效性和安全性。正在進行的3期試驗，包括TASTE、ATTEST2和AcT可能為TNK 0.25mg/kg在癥狀發(fā)作4.5小時內(nèi)的急性缺血性卒中治療療效提供更多證據(jù)。
通過影像學選擇，一些試驗正在探索TNK在癥狀出現(xiàn)后4.5小時以上的延長時間窗口內(nèi)的有效性和安全性。正在進行的TWIST、CHABLIS-T、TIMELESS、ETERNAL-LVO ROSE-TNK試驗正在探索替奈普酶在晚期時間窗（4.5–24小時、醒后卒中或未知發(fā)作時間）的療效。 基于目前有限的證據(jù)，2019年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會急性卒中指南建議，在沒有溶栓禁忌癥且也有資格接受機械取栓術(shù)的患者中，選擇TNK（單次靜脈推注0.25mg/kg，最大劑量25mg）替代阿替普酶可能是合理的。對于輕度神經(jīng)損害且無顱內(nèi)大動脈閉塞的患者，0.4/mg /kgTNK 可替代阿替普酶（IIb類推薦，隨機臨床試驗[B-R]證據(jù)水平的B級（中等質(zhì)量）證據(jù)）。目前替奈普酶獲得美國食品和藥物管理局批準用于治療心肌缺血，并正在對其治療急性缺血性卒中進行進一步研究。 其他溶栓藥物 葡激酶（r-SAK）于1948年首次分離純化，有很高的纖維蛋白選擇性，但急性心肌梗死患者的早期經(jīng)驗表明，許多患者產(chǎn)生了中和性抗體，阻礙了對這種藥物的進一步研究。非免疫原性葡激酶是一種新的溶栓藥物，是一種經(jīng)過改良的重組葡萄激酶，具有低免疫原性、高溶栓活性和選擇性纖維蛋白的特點。最近在385名患者中進行的FRIDA試驗（非免疫原性重組葡激酶與阿替普酶治療癥狀發(fā)作后4.5小時的急性缺血性卒中患者-俄羅斯）顯示，非免疫源性葡激酶在良好的功能結(jié)果和sICH發(fā)生率（OR，1.47[95%可信區(qū)間，0.93–2.32）方面不劣于阿替普酶，具有可比性。這項3期、隨機、多中心、平行、開放標簽、非劣效性試驗因其相對較寬的非劣效邊緣（16%）、樣本量小以及缺乏急性缺血性卒中的2期試驗數(shù)據(jù)而受到質(zhì)疑。需要進一步的試驗來研究非免疫性葡激酶與阿替普酶相比的優(yōu)勢。 歐洲卒中組織關(guān)于急性缺血性卒中靜脈溶栓的指南建議，根據(jù)PRISMS試驗（rtPA治療輕型癥狀缺血性卒中的潛力），對持續(xù)時間<4.5小時的急性輕型非致殘性缺血性卒中患者不進行靜脈溶栓。PRISMS試驗納入了313名輕型神經(jīng)功能缺損（NIHSS評分為0–5）的患者，這些患者判定為在卒中發(fā)作后3小時內(nèi)沒有明顯致殘，隨機分為靜脈注射阿替普酶或阿司匹林組，阿替普酶組并不優(yōu)于阿司匹林組。然而PRISMS試驗過早終止，無法從中得出可靠的結(jié)論。此外建議對輕型卒中患者進行雙重抗血小板治療；因此，需要進一步的試驗來比較阿替普酶和雙抗血小板藥物對輕型卒中患者的療效。目前，缺乏證據(jù)表明阿替普酶用于持續(xù)時間<4.5小時的急性輕型非可逆性缺血性卒中并且非LVO的患者。前面提到的TEMPO-2試驗正在研究替萘普酶與抗血小板藥物在輕型卒中和LVO患者中的療效和安全性。靜脈溶栓建議 | 除非使用tPA有禁忌癥，否則tPA是4.5小時時間窗內(nèi)的首選治療方法。 | | 在超過4.5小時使用高級成像的精心選擇的患者中，應(yīng)考慮靜脈注射tPA。 | | TNK可作為替代藥物，但目前尚未獲得食品和藥物管理局批準用于缺血性卒中。 | | 靜脈溶栓應(yīng)盡快開始治療，如果可能在MSU上就開始治療。 | | 靜脈注射tPA對輕型卒中患者的療效不確定，需要額外的臨床試驗。 |
血管內(nèi)血運重建術(shù)（支架取栓/血栓抽吸術(shù)）
5項主要隨機對照試驗（MR CLEAN[荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的多中心隨機臨床試驗]、ESCAPE[前循環(huán)近端閉塞小病灶卒中的血管內(nèi)治療并強調(diào)最短化CT至再通時間臨床試驗]、REVASCAT[在癥狀發(fā)生后8小時內(nèi)出現(xiàn)前循環(huán)大血管閉塞導致的急性卒中患者中使用Solitaire FR裝置進行血運重建與最佳藥物治療比較的隨機試驗]、SWIFT PRIME[管內(nèi)機械取栓治療急性缺血性卒中試驗]和EXTEND-IA[延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗）薈萃分析顯示：主要癥狀出現(xiàn)在6小時內(nèi)，對于頸內(nèi)動脈(ICA) 和大腦中動脈(MCA)閉塞導致急性缺血性卒中患者，EVT優(yōu)于藥物治療，如圖4所示。與對照組相比，EVT后90天時的殘疾顯著減少（調(diào)整后的普通OR，2.49[95%CI，1.76–3.53]；P<0.0001）。需要治療的患者數(shù)量為2.6，能減少mRS上至少一個級別的殘疾。EVT在幾個預先指定的亞組中優(yōu)于醫(yī)療管理，包括在受試者中≥80年（普通OR，3.68[95%可信區(qū)間，1.95–6.92]），癥狀發(fā)作后5小時以上隨機分組的患者（1.76，1.05–2.97），以及不符合靜脈注射tPA資格的患者（2.43，1.30–4.55；混合效應(yīng)有序邏輯回歸模型）。90天死亡率和sICH風險在研究人群之間沒有差異。 
圖4.大血管閉塞相關(guān)的急性缺血性卒中的血管內(nèi)治療 隨后的EVT研究，DAWN（彌散加權(quán)成像或計算機斷層掃描灌注評估與臨床不匹配，對醒后卒中和延遲就診卒中進行Trevo神經(jīng)干預）和DEFUSE 3試驗（缺血性卒中成像評估后的血管內(nèi)治療）將血運重建的時間窗口延長至癥狀發(fā)作后24小時。DAWN比較了選定的取栓支架（Trevo，Stryker NV，F(xiàn)remont，CA）在6-24小時時間窗內(nèi)的使用情況?；颊叩呐R床缺陷嚴重程度與ICA或M1/MCA閉塞相關(guān)的梗死體積不匹配。通過彌散加權(quán)MRI或灌注CT（自動化軟件RAPID，iSchemaView）測定梗死體積。共有107名受試者隨機分配到EVT組，99名受試者分配到對照組。兩組中梗死體積均較小(EVT組為7.6 mL，對照組為8.9 mL;四分位范圍，2.0 18.0和3.0 18.1)。血管內(nèi)取栓組90天的功能獨立率為49%，而對照組為13%（調(diào)整后的差異，33%[95%CI，21-44]；后驗優(yōu)勢概率，>0.999）。EVT組的神經(jīng)惡化率低于對照組（14%對26%；絕對差異，?12個百分點；95%可信區(qū)間，?23至?1.P＝0.04）。兩個亞組之間的嚴重不良事件發(fā)生率（包括90天卒中相關(guān)死亡和sICH）沒有差異。DEFUSE-3試驗納入了6-16小時時間窗內(nèi)且梗死面積小于70mL的患者，這些患者在CT灌注或MR擴散和灌注成像（RAPID軟件，iSchemaView）中，缺血組織體積與初始梗死體積之比為1.8或更大。如果需要，使用或不使用支架的頸動脈血管成形術(shù)可以作為干預的一部分。根據(jù)中期分析，由于達到了預先規(guī)定的療效界限，試驗提前終止。EVT組24小時完全再通的比率明顯更高。與藥物組相比，EVT后功能獨立（0–2 mRS）的患者比例更高。EVT組90天死亡率為14%，對照組為26%（P=0.05），sICH發(fā)生率（7%vs4%，P=0.75），嚴重不良事件（43%和53%，P=0.18）。有趣的是，盡管EVT在臨床上有獲益，但與藥物治療相比，24小時時梗死生長和體積的中值沒有差異。研究人員認為，在沒有再灌注的患者中，梗死生長可能會持續(xù)數(shù)天?；贑T/MR灌注成像和選定患者群體中的不匹配，兩項試驗都將EVT的時間窗擴展至24小時。2019年，美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會急性卒中指南將MCA和ICA的LVO的時間窗延長至16小時（I類證據(jù)A級推薦），并將NIHSS評分≥6分的患者延長為16-24小時發(fā)的時間窗（IIA類證據(jù)B-R級推薦）。然而最近發(fā)表的AURORA（對最后一次已知正常時間超過6小時的血管內(nèi)取栓術(shù)的隨機研究匯總數(shù)據(jù)的分析）薈萃分析表明，美國心臟協(xié)會指南對DEFUSE 3（6–16小時）和DAWN（6–24小時）選擇標準的區(qū)分是不必要的。血管內(nèi)取栓優(yōu)于最佳藥物管理，未經(jīng)調(diào)整的普通OR為2.42（95%CI，1.76–3.33]；P<0.0001），獨立生活率（mRS評分≤2.266人中122人[45.9%]，238人中46人[19.3%]；P<0.0001）。在以年齡、性別、基線卒中嚴重程度、動脈閉塞部位、基線 Alberta卒中項目早期 CT評分和臨床表現(xiàn)為特征的亞組中，未發(fā)現(xiàn)治療效果的異質(zhì)性。在12-24小時內(nèi)隨機分配的患者（普通OR，5.86[95%可信區(qū)間，3.14-10.94]）的EVT治療效果比在6-12小時內(nèi)隨機分組的患者（OR，1.76[95%可信，1.18–2.62]；相互作用P=0.0087）更強。在90天時，干預組和對照組之間的死亡率或癥狀性腦出血沒有顯著差異（266組的死亡率為44[16.5%]，238組為46[19.3%]；266組的sICH 14[5.3%]，239組為8[3.3%]）。合并的混合效應(yīng)模型與相關(guān)參數(shù)的固定效應(yīng)表明，與標準醫(yī)療管理相比，EVT在臨床不匹配（OR，3.57[95%可信區(qū)間，2.29–5.57]；P<0.001）和目標灌注不匹配（OR3.13[95%置信區(qū)間，2.10–4.66]；P=0.001）亞組中，90天時殘疾率降低。計算出的最佳OR是在最后一次已知正常后12至24小時之間的亞組（臨床不匹配亞組OR，4.95[95%可信區(qū)間，2.20–11.16]；P<0.001；目標灌注不匹配亞群OR，5.01[95%可信范圍，2.37–10.60]；P<0.001）。最近發(fā)表的一項多國隊列研究表明與基于CTP或MRI選擇患者相比，基于非掃描CT選擇EVT患者時，在延長的時間窗內(nèi)（最后一次已知正常時間6至24小時內(nèi)），90天臨床結(jié)果沒有顯著差異，但在MRI選擇的患者中低于CT。與MRI組相比，CT組和CTP組成功再灌注更常見。癥狀性腦出血或90天死亡率無顯著差異。因此，在這一患者群體中，大多數(shù)中心都可以使用無造影CT就可能足以決定是否進行EVT治療。EVT試驗(DIRECT ANGIO[直接轉(zhuǎn)運到有取栓能力的中心對經(jīng)取栓治療的嚴重急性腦卒中患者功能預后的影響]，WE-TRUST[優(yōu)化工作流程，減少超早期腦卒中治療的血管內(nèi)再灌注時間]正在進行中，通過將患者繞過急診科(ED)和傳統(tǒng)CT掃描，直接轉(zhuǎn)運到導管室，進一步改善工作流程，減少治療時間。用于EVT的較新的血管造影系統(tǒng)要么采用平板探測器(錐形束CT)集成CT掃描功能，要么提供由CT掃描儀和血管造影系統(tǒng)組成的混合系統(tǒng)。早期但不斷增長的隨機臨床試驗經(jīng)驗表明，直接轉(zhuǎn)運到導管室再通癥狀減少了50%，臨床結(jié)果顯著改善。一些綜合性卒中中心已經(jīng)成功地采用了這個工作流程。 血管內(nèi)取栓替代技術(shù)快速發(fā)作，直接抽吸是最有前途的技術(shù)之一。在ASTER（接觸抽吸與支架取栓成功血運重建）試驗中，將接觸抽吸的作為首選取栓技術(shù)與支架取栓進行了比較。接觸抽吸沒有提高血運重建成功率。對于主要結(jié)果，接觸抽吸組85.4%的患者實現(xiàn)了成功血運重建，而支架取栓組為83.1%（OR，1.20[95%CI，0.68-2.10]；P=0.53；差異2.4%[95%CI，?5.4%至9.7%]）。兩組的臨床療效和嚴重不良事件無差異。與此類似，在COMPASS試驗(抽吸取栓與支架取栓作為大血管閉塞的一線方法)中，盡管成本效益高，但與支架取栓相比，直接抽吸首次通過取栓在90天時顯示出非劣效功能結(jié)果。術(shù)后90天改良Rankin評分為0-2，抽吸組為52% (95% CI, 43.8 60.3)，而支架取栓組為50% (95% CI, 41.6 57.4)，表明首次通過抽吸技術(shù)不低于支架取栓(非劣性P=0.0014)。兩組在3個月時的ICH或全因死亡率無差異。值得注意的是，21%的首次通過抽吸取栓組使用了支架取栓器。85%的支架取栓組在術(shù)中使用遠端抽吸。 對于90天判定的良好功能結(jié)果(mRS評分為0-1)來說，通過單次操作獲得早期和完全的血運重建(腦缺血治療評分-評分為3級)至關(guān)重要。血栓的特性，如密度、易破裂性、鈣化程度、滲透性、長度、位置和血管壁相互作用都可能在實現(xiàn)首次通過效應(yīng)中起作用，目前正在使用CT成像和基于成像的各種預測算法對其進行研究。已經(jīng)證明在EVT期間使用球囊導管誘導血流阻滯和逆轉(zhuǎn)可縮短血運重建時間，增加取栓術(shù)中的首次通過效應(yīng)，改善臨床結(jié)果，最初根據(jù)NASA(北美Solitaire治療急性卒中)注冊進行描述。EVT球囊導管組的首次通過率（48%）高于使用常規(guī)導管的EVT（26%；P=0.001）或使用遠端通路導管的EVT（35%；P=0.002）。球囊導管組與常規(guī)導管組（42%；P=0.007）和遠端通路導管組（52%；P=0.027）相比，功能獨立率最高（61%）。各組的最終血運重建和死亡率沒有差異。為了擴大EVT的適應(yīng)癥，許多正在進行的試驗正在研究單獨血管內(nèi)取栓或聯(lián)合靜脈溶栓對4.5小時內(nèi)出現(xiàn)大核心體積梗死>70mL，Alberta卒中計劃早期CT評分<6，輕型卒中（NIHSS評分<6）以及大腦前動脈遠段（A1/A2）和大腦中動脈遠段（M2/M3）閉塞患者的作用?；诙鄠€EVT研究的匯總薈萃分析，2019年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南發(fā)布了針對大腦中動脈M2或M3段有癥狀閉塞患者的EVT的II B級推薦。這些研究的局限性包括樣本量小、選擇偏差、治療M2段的定義和大小、缺乏對照組以及使用的各種EVT模式。盡管如此，2019年神經(jīng)介入外科學會指南發(fā)布了ICA閉塞（包括顱內(nèi)、頸段或串聯(lián)閉塞）和大腦中動脈M1/M2段閉塞的情況下進行血管內(nèi)取栓的I A級建議，取代了2015年神經(jīng)介入外科學會指南，建議僅限于ICA和到大腦中動脈 M1 段位置。盡管單中心病例系列已經(jīng)證明了EVT對NIHSS<6分的患者的安全性和可行性，但最近一項涉及251名LVO患者的多中心研究沒有顯示EVT和醫(yī)療部門之間有任何顯著差異。未來的其他研究將必須闡明EVT在不斷增長的急性缺血性卒中老年患者（＞90歲）、<18歲的患者、基線mRS為3的患者、核心卒中體積大且Alberta 卒中計劃早期CT評分低的患者以及相關(guān)共病(例如癌癥)對功能預后的影響中的作用。在過去十年中，對EVT使用清醒鎮(zhèn)靜與全身麻醉（GA）進行了討論，但兩組之間的臨床結(jié)果沒有顯著差異。研究共納入150名患者。GA組入院時的平均NIHSS評分為16.8，24小時后為13.6；差別?3.2分（95%置信區(qū)間?5.6至?0.8），清醒鎮(zhèn)靜組入院時平均NIHSS評分為17.2，而24小時后為13.6；差別?3.6分（95%置信區(qū)間?5.5至?1.7); 組間平均差異，?0.4（95%置信區(qū)間?3.4至2.7；P=0.82）。然而，GA組與清醒鎮(zhèn)靜組相比，體溫過低（32.9%對9.1%；P<0.001）和肺炎（13.7%對3.9%；P=0.03）的發(fā)生率更高。3個月時死亡率無差異（兩組均為24.7%）。除了最近發(fā)表的薈萃分析（包括3項單中心試驗的隨機數(shù)據(jù)）外，其他隨機研究得出了類似的結(jié)論，即與清醒鎮(zhèn)靜相比，GA不會影響臨床結(jié)果。該研究顯示在GA過程中低血壓的風險增加(收縮壓>比基線下降20%(清醒鎮(zhèn)靜組80.8%vs53.1%;或4.26 [95% CI, 2.55 7.09];P<0.001)和血壓變異性(收縮壓>180mmHg或<120mmHg;79.7 vs . 62.3%;或2.42 [95% ci, 1.49 3.93];P<0.001)影響平均90天mRS評分(CA組為2.8 [95% CI, 2.5 3.1])，鎮(zhèn)靜組為3.2 [95% CI, 3.0 3.5](差異，0.43 [95% CI, 0.03 0.83];普通OR, 1.58 [95% CI, 1.09 2.29];P = 0.02)。盡管在前循環(huán)中有效，但在RCT中，EVT在基底動脈閉塞中的價值尚未確定。最近發(fā)表的兩項研究（BEST[基底動脈閉塞血管內(nèi)介入與標準藥物]和BASICS[基底動脈國際合作研究]試驗）顯示EVT對基底動脈閉塞沒有獲益。在中國登記了131名患者的BEST試驗由于交叉率高和納入緩慢而提前終止。在小樣本量的研究中，EVT組2%和藥物組32%的患者在90天時的mRS為0-3（統(tǒng)計上不顯著）。然而，經(jīng)校正分析，與接受標準藥物治療的患者相比，按方案接受EVT治療的患者在所有主要和次要功能終點的結(jié)果均顯著更好。在BASICS試驗中，EVT在卒中發(fā)作后4.4小時開始，EVT組納入了154名患者，藥物組納入了146名患者。兩組靜脈溶栓的使用率無差異（EVT組為78.6%，藥物組為79.5%）。EVT組44.2%的患者出現(xiàn)了良好的功能結(jié)局，而藥物組為37.7%（風險比，1.18[95%可信區(qū)間，0.92–1.50]）。血管內(nèi)治療后4.5%的患者和藥物治療后0.7%的患者發(fā)生了sICH（風險比，6.9[95%CI，0.9-53.0]）；90天時的死亡率分別為38.3%和43.2%（風險比0.87[95%CI，0.68-11.12]）。該研究有幾個局限性，包括很大比例的患者在試驗之外接受了EVT，從而導致了選擇偏倚。EVT對這些受試者的有益影響未見報道。采用適當?shù)挠跋駥W如CT血管造影評估側(cè)枝循環(huán)和MRI彌散成像評估核心梗死的大小，后循環(huán)大血管閉塞患者可能會從EVT中獲益。正如指南共識所建議那樣，應(yīng)制定基底動脈區(qū)域卒中患者功能性殘疾的敏感結(jié)果指標。跳過靜脈溶栓并直接進行機械取栓術(shù) 阿替普酶靜脈溶栓是一種廣泛使用的治療方法，可在各級別的醫(yī)院中進行。當取栓術(shù)難以接近整個血栓(例如由于血管過于迂曲)時，它可以潛在幫助機械取栓術(shù)，并增加再灌注的可能性。然而，阿替普酶的缺點包括可能引起腦出血，血栓遷移，延誤腹股溝穿刺時間，增加治療費用。此外，根據(jù)血管閉塞部位的不同，靜脈溶栓的再通率從10%-30%不等，在ICA遠端有大量血栓負荷的患者中尤其低。因此，直接進行機械取栓術(shù)是否與靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓術(shù)相 療效相當是一個重要問題。已經(jīng)發(fā)表了四項隨機對照試驗，其中三項試驗在亞洲患者中進行，另一項試驗在白人中進行(表2)。在所有試驗中，隨機化的時間窗口都在癥狀出現(xiàn)后4.5小時內(nèi)。橋接治療與直接取栓的首個正面對照試驗是DIRECT-MT(直接動脈內(nèi)取栓有效重建LVO急性缺血性卒中患者血管:一項多中心隨機臨床試驗)。隨機分配656例急性缺血性腦卒中前循環(huán)LVO患者接受橋接治療或直接取栓治療。基于較高的劣效邊界OR, 0.8，直接取栓組的90天功能預后并不劣于橋接治療(調(diào)整后的共同OR, 1.07 [95% CI, 0.81 1.40])。兩組間sICH和死亡率無顯著差異。該試驗因其廣泛的非劣效邊際、復雜的院前分診系統(tǒng)和較長的工作流程時間而受到挑戰(zhàn)。與DIRECT-MT一致，對234名中國前循環(huán)LVO患者進行的DEVT試驗（直接血管內(nèi)取栓術(shù)與IVT聯(lián)合血管內(nèi)取栓術(shù)治療前循環(huán)急性LVO患者）顯示，與橋接治療組相比，直接血管內(nèi)取栓術(shù)組在90天的隨訪中獲得了相似的功能獨立率（差異為7.7%[單側(cè)97.5%可信區(qū)間，?5.1%至∞]; 非劣效性P=0.003）。該研究使用10%的有利結(jié)果比例差異作為非劣等邊際值，這遠遠大于卒中專家調(diào)查研究推薦的急性缺血性卒中功能獨立比例的最小臨床重要差異3.5%-4.4%要寬得多。在日本SKIP試驗（急性LVO卒中中的直接血管內(nèi)取栓術(shù)）在204例前循環(huán)LVO導致的急性缺血性卒中患者中，與使用小劑量的阿替普酶（0.6mg/kg）的橋接治療相比，沒有證實直接血管內(nèi)取栓術(shù)的非劣效性。對1092名亞洲患者進行的這3項試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在90天mRS評分為0-2（校正OR 1.11，95%CI 0.76至1.63）、mRS評分0-1（校正OR 1.16[95%CI 0.84–1.61]）和3個月時功能改善（校正普通OR 1.09[95%CI，0.86–1.37]）方面，直接血管內(nèi)取栓術(shù)組和橋接治療組之間沒有差異。 在歐洲，MR CLEAN-NO IV試驗(荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的多中心隨機臨床試驗:靜脈治療后動脈內(nèi)治療與直接動脈內(nèi)治療治療顱內(nèi)動脈近端閉塞引起的急性缺血性卒中)包括539名因顱內(nèi)前循環(huán)動脈近端閉塞引起的急性缺血性卒中患者，來自荷蘭、比利時和法國的20家醫(yī)院。直接血管內(nèi)取栓與橋接治療的調(diào)整后的共同OR為0.84（95%CI，0.62–1.15]；P=0.28），既沒有顯示直接血管內(nèi)取栓的優(yōu)勢，也沒有顯示非劣勢。兩組間的死亡率和sICH率無顯著差異。然而，治療組之間的閉塞部位并不平衡，因為直接血管內(nèi)取栓組有更多的頸內(nèi)動脈末端閉塞（分別為25%和18.8%），預后更差。與MR CLEAN NO-IV研究一致，SWIFT DIRECT試驗(急性前循環(huán)卒中患者取栓加靜脈t-PA橋接治療 vs直接支架取栓術(shù))未能證明直接取栓不劣于橋接治療。在歐洲和北美的44個學術(shù)三級醫(yī)學中心，423名因ICA或MCA-M1閉塞導致急性缺血性卒中的患者隨機分配到直接血管內(nèi)取栓組或橋接組。橋接組和直接血管內(nèi)取栓組90天mRS評分0-2的比率分別為62%和58%，風險差異為?7.3%（95%可信區(qū)間，17%–2.1%）。單側(cè)95%置信區(qū)間的下限為?15.1%，未達到預先規(guī)定的非劣效邊界?12%.然而，橋接組的術(shù)后再通率明顯高于直接血管內(nèi)取栓組（97%對91%，P=0.022），sICH率也顯著高于直接血管內(nèi)取栓組（4.9%對1.5%，P=0.033）。DIRECT-SAFE(卒中發(fā)作4.5小時內(nèi)直接血管內(nèi)取栓與標準橋接溶栓結(jié)合血管內(nèi)取栓的隨機對照試驗)從澳大利亞、新西蘭、中國和越南的25個分中心招募受試者，其中一半為東亞人，另一半為白人。橋接組和直接血管內(nèi)取栓組90天mRS評分0-2的比率分別為54.8%和60.5%，調(diào)整年齡/NIHSS后意向治療分析風險差異為?0.051（95%CI，?0.16至0.059，P=0.19）。直接血管內(nèi)取栓組未達到非劣效性標準(?0.1).研究發(fā)現(xiàn)，在東亞受試者中，橋接療法優(yōu)于直接血管內(nèi)取栓，但在白人受試者的兩種療法之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。這提示橋接治療可能更適合亞洲人，這是首次大規(guī)模RCT研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中再灌注療法受種族和人群影響。 表2.比較單獨EVT和靜脈溶栓后EVT的效果的隨機對照試驗 
DIRECT-MT、79 DEVT和SKIP因門到針時間（平均中位時間分別為59分鐘、61分鐘和50分鐘）而受到質(zhì)疑，這與HERMES薈萃分析（多血管內(nèi)卒中試驗中評估的高效再灌注）和MR CLEAN–NO IV試驗（中位時間31分鐘）中報告的40分鐘相比，具有顯著延遲。在DIRECT-MT研究中，79例患者從IVT到EVT的時間很快（5分鐘），約86.5%的患者在EVT過程中輸注了tPA，這可能掩蓋了接受橋接治療組中tPA的影響。除SKIP外，所有這5項試驗均在直接到能夠進行血管內(nèi)取栓的中心就診的患者中進行，不包括在偏遠醫(yī)院接受阿替普酶治療并轉(zhuǎn)運到較大醫(yī)院進行血管內(nèi)取栓的患者。目前的結(jié)果并不支持放棄靜脈tPA的橋接治療，但增加了LVO患者直接到有血管內(nèi)取栓能力的中心進行決策的個體化。在這種情況下，橋接療法在很大比例的LVO患者中仍然是有利的。如上所述替萘普酶比tPA更容易、更快地給藥，并且在隨后接受血管內(nèi)取栓治療的LVO患者中具有更高的再通率。因此，需要進一步的試驗來比較直接血管內(nèi)取栓和使用替萘普酶的橋接治療，特別是直接轉(zhuǎn)運和分級轉(zhuǎn)運患者的試驗。
推薦 前循環(huán)EVT在缺血性卒中發(fā)生后的早期時間窗內(nèi)非常有效，應(yīng)盡早開始治療。 | | 即使在卒中發(fā)作后24小時，前循環(huán)EVT對通過高級成像精心選擇的患者也非常有效。 | | 正在進行的試驗將有助于根據(jù)基線缺血核心面積、卒中嚴重程度和血栓位置確定EVT的益處。 | | VT在后循環(huán)中的價值不確定。 | | 目前關(guān)于是否應(yīng)該在取栓前進行溶栓或在某些臨床情況下應(yīng)該跳過溶栓等情況仍不明確。 |
聯(lián)合溶栓或取栓使用的其他方法
雖然已經(jīng)研究了幾種聯(lián)合使用的方法(抗血小板治療和抗凝)，但證據(jù)有限。一項對韓國首爾某中心連續(xù)收治的急性缺血性卒中患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，靜脈注射tPA或EVT后早期開始抗血小板或抗凝治療（<24小時）與>24小時開始相比，出血風險沒有增加。然而，這項研究可能存在選擇偏差，抗血小板治療或抗凝治療的開始時間應(yīng)根據(jù)個體情況確定，以平衡風險和收益。 已經(jīng)完成6項的II期試驗表明阿加曲班+靜脈tPA和糖蛋白IIb/IIIa抑制劑替羅非班+靜脈tPA的聯(lián)合治療有潛在獲益，沒有安全問題，支持繼續(xù)進行3期試驗。正在進行的隨機試驗MOST（腦卒中溶栓的多組優(yōu)化）正在研究這兩種藥物與安慰劑相比的有效性和安全性，以改善癥狀出現(xiàn)3小時內(nèi)急性缺血性卒中患者接受溶栓治療的90天mRS。細胞保護作用 既往針對局灶性缺血性腦損傷細胞保護的很多治療方法均未成功。這些先前的失敗有多種原因，包括動物卒中模型的臨床前試驗和臨床試驗的設(shè)計和實施，如表3所示。對于臨床前造模的不足，從過去的失敗中吸取的教訓導致加強了當前所謂的細胞保護分子的臨床前評估程序的嚴謹性，如表4所述。在未來，大多數(shù)細胞保護藥物作為一種輔助手段將與再灌注治療聯(lián)合研發(fā)，因此臨床前造模評估應(yīng)側(cè)重于臨時閉塞模型。在永久性閉塞腦卒中模型中也應(yīng)進行評估，特別是當正在研發(fā)的細胞保護藥物將在臨床試驗中進行評估時，其重點是減緩缺血半暗帶向缺血核心的演變。對于靶向再灌注損傷的藥物，應(yīng)僅在再灌注后開始給藥的暫時性閉塞卒中模型中進行臨床前試驗，以預測可能如何進行臨床試驗。在所謂的細胞保護藥物的臨床前評估方法方面，最近的一個進展是在多個地點實施實驗室網(wǎng)絡(luò)，類似于在后期臨床試驗中所做的。在美國，美國國家衛(wèi)生研究院資助了SPAN（卒中臨床前評估網(wǎng)絡(luò)），該網(wǎng)絡(luò)目前正在評估同行評審選定的六個實驗室中的五種細胞保護藥物。歐洲以前也采用了類似的試點方法。這種多中心評估方法的基本原理是，在細胞保護候選藥物進入臨床試驗之前，應(yīng)該在幾個進行嚴格和仔細的卒中模型實驗的實驗室中在卒中模型中顯示出良好的結(jié)果。也就是說，治療的有益效果是可重復和穩(wěn)健的。臨床前： 藥物僅在卒中發(fā)作時或卒中發(fā)作后不久進行試驗 藥物僅在雄性動物中進行評估，雌性動物的反應(yīng)可能不同 藥物僅在永久性或暫時性閉塞模型中有效，但兩者均無效 評估的樣本量不足，多個實驗室中對幾個物種的有效性沒有確定 未進行劑量范圍測定以確定最小有效劑量和最大耐受劑量 | 臨床： 卒中發(fā)作后評估藥物的時間太晚 未使用先進的成像來確定仍有大量的缺血半暗帶存在 對于僅在暫時閉塞模型中有效的藥物，不需要靜脈溶栓后的隨機化， 也不評估再灌注的影像學。 與安慰劑相比，僅評估了一個劑量 僅針對復雜缺血性級聯(lián)的一個組成部分 樣本量不足以評估適度的治療，例如主要結(jié)果測量值的5%絕對差異 納入腔隙性腦卒中患者沒有臨床前白質(zhì)損傷療效證據(jù)的藥物 |
| 1.應(yīng)建立藥物作用機制 | | 2.應(yīng)進行充分的劑量反應(yīng)和時間窗研究 | | 3.臨床前研究應(yīng)采用盲法、隨機法，納入生理變量監(jiān)測，具有足夠的樣本量，充分記錄血管閉塞性 | | 4.結(jié)果測量應(yīng)包括組織學和行為學評估 | 5.應(yīng)明確規(guī)定納入/排除標準，所有被評估的動物都應(yīng)被考慮在內(nèi)，即應(yīng)提供不將動物納入研究結(jié)果的原因 | | 6.在后期研究中，應(yīng)評估性別、老年動物和患有共病的動物 | 7.陽性結(jié)果應(yīng)在多個物種和實驗室中得到確認。應(yīng)考慮對有多腦回的物種進行評估 | | 8.應(yīng)披露潛在研究者利益沖突 |
過去研發(fā)的細胞保護藥物通常針對缺血性級聯(lián)反應(yīng)的一個方面，認為具有多個靶點的藥物是有缺陷的。隨著我們對神經(jīng)元缺血性級聯(lián)及其復雜性以及神經(jīng)血管單元其他組成部分的作用的深入了解，影響缺血性級聯(lián)和神經(jīng)血管單元多個方面的藥物實際上似乎更有吸引力，可能有更好的機會以幾種不同的方式阻止局灶性缺血性腦損傷。之前潛在的細胞保護藥物的臨床試驗主要是包括沒有接受溶栓治療的患者，因此大多數(shù)納入的患者在最初給藥時血管閉塞。再灌注會增強藥物的輸送，因此今后如果在影像學證實再灌注后給予試驗的細胞保護藥物，那么藥物輸送到目標腦組織的能力應(yīng)該得到加強。細胞保護藥物開發(fā)計劃過多失敗的另一個潛在原因是，患者通常在卒中發(fā)作后的晚期納入臨床試驗。先進的影像學并沒有用于確定患者是否存在大量的缺血半暗帶，作為一種機制來確定患者可能受益，也沒有區(qū)分緩慢進展者和快速進展者。在之前的一些試驗中，出于安全考慮降低了給予藥物的劑量，可能影響了產(chǎn)生有益治療效果的機會。在高效再灌注治療時代，治療急性缺血性卒中的細胞保護藥物的未來發(fā)展可以從以下幾個方面進行展望。第一種可能是在取栓前給予細胞保護藥物。許多LVO相關(guān)的缺血性卒中患者初始符合機械取栓治療標準，目前在較小的醫(yī)院無法進行此類手術(shù)。如果患者在邊遠醫(yī)院的臨床和影像學評估確定他們是符合機械取栓標準，患者必須被轉(zhuǎn)運到高級卒中中心。根據(jù)兩個醫(yī)院之間的距離和交通模式的不同，這種醫(yī)院之間的轉(zhuǎn)運可能需要幾個小時或更長時間。在存在大量缺血半暗帶的患者中，進展到不可逆損傷的發(fā)生率是可變的，在進展迅速的患者中存在問題。細胞保護的一個潛在作用是減緩轉(zhuǎn)運期間這一進程?？梢砸罁?jù)轉(zhuǎn)運模型進行臨床試驗。到小醫(yī)院就診的患者將在那里接受初步評估。如果他們表現(xiàn)臨床神經(jīng)功能缺陷，影像學研究證實LVO和缺血核和半暗帶之間的顯著不匹配，他們將隨機分配到研究細胞保護藥物和安慰劑組。在運送到高級卒中中心后復查腦功能成像，評估缺血核心是否擴大。這種類型的2期試驗的主要終點是使用藥物與安慰劑進行高級成像時的缺血核心生長。如果正在進行的研究確定，當缺血核心超過某一閾值時，機械取栓是無效的，則次要終點可能是兩組中仍符合取栓治療標準患者的百分比。還將收集典型的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)，以幫助為3期臨床療效試驗提供設(shè)計和足夠的樣本量估計。對于這樣的試驗，試驗的細胞保護藥物應(yīng)該在永久性閉塞動物卒中模型中顯示出梗死面積的減少和功能結(jié)果的改善，理想情況下，還應(yīng)該確定使用先進的成像技術(shù)對體內(nèi)缺血核心生長的有益影響。在救護車上開始治療的試驗是機械取栓術(shù)前臨床試驗設(shè)計的另一種潛在方法。在FAST-MAG鎂試驗（卒中治療現(xiàn)場給藥-/鎂）是第一個3期臨床試驗，證明可以在院前環(huán)境中進行急性卒中治療的試驗。隨著配備了CT掃描儀、經(jīng)過適當培訓的人員和遠程醫(yī)療能力的移動式卒中單元救護車的出現(xiàn)，基于救護車的機械取栓評估試驗現(xiàn)在在一些地區(qū)是可行的。與將患者運送至醫(yī)院開始治療相比，已經(jīng)證明MSU車載溶栓治療的效果有所改善。在機械取栓能力中心血管神經(jīng)科醫(yī)生的幫助下，試驗可以設(shè)計成類似于醫(yī)院到醫(yī)院轉(zhuǎn)運試驗的方式，通過遠程醫(yī)療，血管神經(jīng)學家可以與救護車工作人員一起評估患者，還可以幫助解釋救護車上獲得的頭部CT和CT血管造影。然后，在將合適的患者運送至高級卒中中心后同意并隨機分組，主要結(jié)局可能再次是在研究藥物與安慰劑開始后缺血核心的生長。另一種在取栓前開始的細胞保護臨床試驗是在取栓前在取栓中心隨機選擇符合取栓條件的患者。如果研究藥物可以快速輸注，其給藥將在取栓術(shù)前完成，如果需要更長時間的給藥，則可以在手術(shù)期間和手術(shù)后繼續(xù)給藥。這種類型的試驗還可能包括從邊遠醫(yī)院轉(zhuǎn)移來的患者，有能力進行入組所需的必要影像學研究。這樣的試驗將有一個臨床療效的主要結(jié)果衡量指標，如90天mRS，這通常用于確定急性卒中治療試驗的療效。這樣的試驗將評估細胞保護藥物是否比單純機械取栓所觀察到觀的效果更好，并且可能需要大量患者獲得足夠的證據(jù)。 Nerinetide是一種PSD-95(突觸后密度蛋白-95)抑制劑，最近完成的三期試驗是首次這樣的試驗。ESCAPE-NA1試驗(Nerinetide[NA-1]在卒中患者行血管內(nèi)取栓術(shù)中的安全性和有效性)中，在邊遠醫(yī)院或有取栓能力的中心取栓前，沒有較大缺血核心和中度-良好側(cè)支的取栓候選者被隨機分配靜脈注射Nerinetide或安慰劑組。在90天時，59.2%安慰劑組和61.4%Nerinetide組的mRS結(jié)果均為0-2，這是一個沒有統(tǒng)計學意義的數(shù)據(jù)。然而，在隨機分組前未接受tPA的患者的預先指定的亞組分析中，觀察到Nerinetide的有利結(jié)局的9.5%絕對差異，具有統(tǒng)計學意義。在未接受tPA的患者中，Nerinetide的這種獲益是合理的，因為接受tPA患者的Nerinetide血漿水平明顯較低，目前已知tPA和纖溶酶原相互作用產(chǎn)生的肽纖溶酶會切割Nerinetide并使其失活。在隨后的一系列綜合實驗中，確定了與臨床試驗中一樣，同時給予Nerinetide和tPA顯著降低了Nerinetide的血漿水平。然而，如果在tPA前30分鐘給予Nerinetide，沒有看到血漿濃度的降低，而且發(fā)現(xiàn)到梗死體積的顯著減小，這在兩種藥物同時給予時所沒有觀察到的。目前在未接受tPA的機械取栓患者中進行了另一項Nerinetide的3期臨床試驗，以確定初始試驗中觀察到的結(jié)果是否可以復制。如果該試驗在90天的臨床結(jié)果中顯示出顯著的獲益，我們可以預計Nerinetide將成為首次這樣試驗細胞保護藥物，并可能獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準。最后，可以考慮在記錄成功再灌注后開始治療的臨床試驗，因為并不是血流恢復的所有效果都是有益的，在缺血期間可能已經(jīng)開始了有害的過程。缺血時內(nèi)皮細胞可能受損，血腦屏障也可能受損。用于改善這些影響的藥物可以在臨床中發(fā)現(xiàn)了血腦屏障損害的患者中進行臨床試驗。再灌注后活性氧分子的產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)的激活以及炎癥細胞的募集和小膠質(zhì)細胞的激活可能導致再灌注后進一步的腦組織損傷。這可能與細胞因子、趨化因子和補體的釋放有關(guān)。作為炎癥反應(yīng)的一部分，募集的中性粒細胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，可降解細胞外基質(zhì)和緊密的細胞連接，導致血腦屏障的破壞。缺血時啟動的細胞凋亡或程序性細胞死亡也可能發(fā)生在再灌注后的晚期時間點。所有這些再灌注后發(fā)生的組織損傷機制都是潛在的治療目標。在過去這些僅僅是理論上的關(guān)注，但現(xiàn)在我們已經(jīng)進入了血栓高效再灌注的時代，可能會潛在地影響缺血性腦卒中患者的最終臨床結(jié)局。在設(shè)計針對再灌注損傷的各種因素的臨床試驗時，應(yīng)選擇影響一種或多種所述機制的藥物。在取栓后的灌注成像研究中，試驗中應(yīng)包括實質(zhì)性再灌注的患者，而且患者也不應(yīng)該有比較大的缺血核心，因為這樣的患者不太可能從額外的治療中受益。由于所有納入試驗的患者都將接受機械取栓術(shù)，因此單獨進行機械取栓術(shù)的對照組將顯示出良好的90天預后率。因此在三期試驗中，要發(fā)現(xiàn)除機械取栓手術(shù)外該研究藥物的顯著獲益可能需要大樣本量。直接針對缺血區(qū)域的取栓后通過動脈內(nèi)導管給藥的可能性可能有助于減少樣本量的要求，根據(jù)仔細的影像學選擇納入試驗的患者也可能有助于減少樣本量要求。這種取栓后試驗的設(shè)計和實施將隨著知識的增加和從最初試驗中吸取教訓而發(fā)展。總之盡管細胞保護作為急性缺血性卒中的治療方法過去令人沮喪，但可能在未來發(fā)揮作用?？梢灶A見許多不同類型的臨床試驗，其中一些已經(jīng)在進行中。有些人會成功，但許多人不會成功。所有討論的試驗類型和其他尚未預見的試驗類型將為未來的研究人員提供信息，并可能導致未來細胞保護作為再灌注的重要輔助治療，以最大限度地提高急性缺血性卒中后的良好結(jié)果。
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