直接口服抗凝劑（DOAC）是非瓣膜性房顫患者的主要卒中預防藥物，且 DOAC 的適應癥還在進一步拓寬，例如用于深靜脈血栓、肺栓塞等血管疾病^[1]。使用場景的拓寬導致 DOACs 與其他治療手段的重疊開始增加，尤其是需要靜脈溶栓（IVT）的患者，每 6 人就有 1 人正在使用 DOAC^[2]。

盡管相比華法林，DOACs 的顱內出血風險降低了 50% 左右^[1]，但學界對顱內出血風險的顧慮并沒有消失。那么，近期服用 DOACs 是否真的是 IVT 的絕對禁忌呢？我們結合最新研究來看。

>> 中國急性缺血性腦卒中診療指南 2018^[3] 推薦：

下列兩種情況列為 rt-PA 靜脈溶栓禁忌癥：

· 口服抗凝劑且 INR ＞ 1.7 或 PT 大于 15；

>> 2021 年歐洲卒中聯(lián)盟（ESO）指南^[4] 相關推薦：

· 使用非 VKA 口服抗凝劑（NOAC）可能會增加 IVT 后的癥狀性顱內出血（sICH）的風險，48 小時內使用 NOAC 的患者應禁用阿替普酶。

· 對于持續(xù)時間 < 4.5 小時的急性缺血性卒中患者，在卒中發(fā)作前的最后 48 小時內使用 NOAC，并且沒有可用的特異性凝血試驗，建議不要靜脈溶栓。

· 對于持續(xù)時間 < 4.5 小時的急性缺血性卒中患者，在卒中發(fā)作前的最后 48 小時內使用 NOAC，并且抗 Xa 活性 < 0.5 U/mL（對于因子 Xa 抑制劑）或凝血酶時間 < 60 秒（對于直接凝血酶抑制劑），沒有足夠的證據做出循證推薦（證據質量：極低 推薦強度：無）。

不難看出，最近的國際指南依然對潛在的 sICH 風險增加抱有警惕，而最近發(fā)表的一項歷時 15 年的研究^[5] 或許會改變這一局面。

圖 1. 圖片來源 JAMA Neurology

近期，一項包含歐洲、亞洲、澳大利亞、新西蘭四個國家/地區(qū)，64 個臨床中心的研究發(fā)表在 JAMA Neurology。這項研究共納入了 33207 名接受 IVT 的成年缺血性卒中患者，其中有 832 名 48 小時內服用 DOACs 的患者和 32375 名近期未使用 DOACs 的患者。

研究的主要終點為 IVT 后 36 小時的 sICH（定義為 NIHSS ≥ 4 分且歸因于影像學上明顯的顱內出血）；次要終點為 IVT 后 36 小時內任何出血轉化事件（ICH）?；颊弑环譃?DOAC 組（確認在過去 48 小時內以推薦劑量攝入任何 DOAC）和無抗凝對照組（未使用任何抗凝劑）。

研究結果顯示：

在兩組患者中，36 小時內 sICH 的總體發(fā)生率為 4.1%（n = 1345），DOAC 組患者 36 小時內 sICH 的發(fā)生率為 2.5%，而無抗凝對照組患者 36 小時內 sICH 的發(fā)生率為 4.1%。調整卒中嚴重程度和其他極限 sICH 預測因子后，DOAC 組患者的 sICH 發(fā)生率相比無抗凝對照組更低（調整后的 OR，0.57；95%CI，0.36-0.92，P = 0.02）；且這一結果在不同國家/地區(qū)的亞組中沒有差異。

在兩組患者中，36 小時內的 ICH 發(fā)生率為 17.5%（n = 3724），且?guī)缀鯖]有組間差異（調整后的 OR 1.18；95%CI，0.95-1.45，P = 0.14）。

兩組患者 90 天后功能獨立的患者共 16765 人（57%），服用 DOAC 的患者功能獨立的未調整發(fā)生率為 45%（95%CI，41-49），而無抗凝劑對照組患者為 57%（95%CI，56-57）。調整后，最近攝入 DOAC 并接受 IVT 的患者在功能上獨立的概率在數值上高于對照組，但這種差異沒有達到統(tǒng)計學顯著性（調整后的 OR，1.13；95%CI，0.94-1.36；P?= 0.20）。

服用 DOAC 的患者的未調整死亡率為 17.9%（95%CI，15.1-21.1），而未使用抗凝劑的對照組患者的死亡率為 13.2%（95%CI，12.8-13.6）。在有序回歸移位分析中，DOAC 治療與殘疾類別沒有顯著關聯(lián)（調整后的 OR，0.96；95%CI，0.84-1.11；P ?= 0.62）。

圖 2. 研究的主要終點和次要終點

圖片來源：參考文獻

在這項歷時 15 年的國際、多中心、回顧性隊列研究中，DOAC 治療與 IVT 后 sICH 以及 ICH 風險增加均無關，且無論是根據 DOAC 血漿水平給藥或 DOAC 逆轉治療或依達賽珠單抗，均不會增加 sICH 風險。

此外，研究結果還顯示，48 小時內服用 DOAC 的患者相比未使用抗凝劑的患者，具有更低的 IVT 后 sICH 發(fā)生率，這也意味著超指南/說明書在近期服用 DOCA 的患者中進行 IVT 甚至比在未服用抗凝藥的患者中進行 IVT 更安全。

最終作者認為，在這項研究中，沒有足夠的證據表明，對于最近口服 DOAC 的經過篩選的缺血性卒中患者，超適應癥 IVT 會帶來過度的危害。

當然這項研究仍有局限：由于非隨機化設置，近期攝入 DOAC 的患者與對照組之間存在重要的基線差異，并且可能存在未測量的混雜因素。此外，對于 sICH 概率低的患者可能存在選擇偏倚。