大血管阻塞是早期神經(jīng)功能惡化（END）發(fā)生的最常見原因，靜脈溶栓等血管再通治療能降低END發(fā)生率。靜脈rt-PA溶栓整體不增加死亡率，明顯降低死亡和致殘比率。因醫(yī)療條件和治療時間窗的限制，能在4.5 h接受rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者＜8％，而且靜脈溶栓對于急性大血管閉塞性卒中血管再通率偏低。40%急性缺血性卒中（AIS）是由大血管阻塞（LVO）引起的。大約80%的LVO-AIS發(fā)生在前循環(huán)。未溶栓治療的LVO早期再通率為13.3%，接受溶栓治療早期再通率為41.0%。早期再通獲得良好結局的比率為38.5%；未實現(xiàn)早期再通獲得良好結局的比率為25.8%。溶栓的早期再通率是未溶栓的3倍。對于未接受血管內治療的急性大血管閉塞性缺血性卒中，溶栓的早期再通率仍不高，低于50%。

溶栓后END與那些因素有關？

溶栓后早期神經(jīng)功能惡化其他危險因素還包括：糖尿病（P=0.034）、早先使用降糖藥(p=0.016)、早先使用他汀類藥物（P=0.022）、糖化血紅蛋白水平（P=0.021）在END患者中更高。由于較高NIHSS評分提示急性神經(jīng)功能損傷嚴重，而后者強烈預示sICH及惡性腦水腫的發(fā)生，進而引發(fā)END。

老年，糖尿病，高NIHSS評分，感染，大血管病變及心源性卒中是溶栓后END的危險因素。

溶栓后END的原因？

溶栓后END的原因主要包括：顱內腦出血、惡性腦水腫、側支循環(huán)障礙、血管再閉塞、早期復發(fā)性缺血性卒中、早期癇性發(fā)作、合并內科疾病等。

溶栓后END的原因-癥狀性顱內出血（sICH）是急性缺血性卒中患者最嚴重并發(fā)癥，導致END重要原因之一，占END發(fā)病原因的10%。靜脈溶栓藥物增加出血風險3%-4%。sICH發(fā)生率隨溶栓時間窗延遲而增高。通常發(fā)生在靜脈溶栓后的24h內，溶栓后ICH的危險因素：高齡、高血糖、CT上早期缺血性改變、神經(jīng)功能缺損癥狀及意識水平嚴重程度、白細胞水平增高等因素均有關。

溶栓后sICH 發(fā)生率

2020年的一項研究以24h內NIHSS評分較基線增加≥4分為END，發(fā)現(xiàn)共3415/50726例（6.7%）溶栓患者中發(fā)生END；sICH是導致溶栓后END的主要原因928/3415（27.2%）。而腦出血相關END的死亡率非常高（60.6%）。

目前有5種用于預測rt-PA靜脈溶栓后出血轉化風險的模型：

1. 溶栓后出血（HAT）評分；

2. 多中心卒中調查（MSS）評分；

3. 糖尿病、人種、年齡、性別、收縮壓和卒中嚴重程度（GRASPS）預測模型；

4. 卒中安全治療與癥狀性顱內出血風險（SITS）評分和癥狀性溶栓出血危險因素（SEDAN）評分。

盡管這些模型的預測價值尚需前瞻性研究進一步驗證。目前不建議作為排除溶栓或事后評價某個患者是否應該溶栓的工具。但我們仍可以使用這些評分，來評估患者溶栓后出血的風險。

HAT評分

 注：入院時血糖>200mg/L，發(fā)病3h溶栓的卒中患者中25%-36%會發(fā)生SICH；重度卒中可挽救的缺血半暗帶組織減少，出血轉化發(fā)生率增加，NIHSS≥25分的發(fā)病3-4.5h的缺血性卒中患者不推薦靜脈溶栓治療；急性期CT上顯示低密度影的出血轉化發(fā)生率是CT正?；颊叩?span>5.63倍。

綜合以上各種評分本人發(fā)現(xiàn)溶栓后出血的危險因素可供大家參考：

溶栓后高出血風險患者應如何處置？

1.溶栓前充分評估出血風險，監(jiān)測血壓、體溫、血糖、氧飽和度、進行頭顱及血管影像學檢查，嚴格控制血壓、血糖、體溫。

溶栓后出血如何處置？

目前研究證實，對缺血性腦卒中患者，采用靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓治療時，癥狀性腦出血的發(fā)生率為 3%～9%；采用動靜脈同時溶栓時為6%；而采用動脈尿激酶溶栓時為 10.9%。因血腫有持續(xù)增大傾向且呈多位點出血，溶栓治療相關腦出血一般預后差。目前推薦的治療方法包括輸入血小板

（6～8個單位）和包含凝血因子Ⅷ的冷沉淀物，以快速糾正rt-PA造成的系統(tǒng)性纖溶狀態(tài)。

溶栓后END的原因-血管再閉塞

溶栓后動脈粥樣硬化斑塊表面暴露，極易再次形成血栓。斑塊在溶栓過程中崩解破碎，栓子隨血流堵塞狹窄動脈的遠端分支，造成動脈狹窄遠端的腦組織循環(huán)障礙、灌注不良（尤其糖尿病患者）。靜脈溶栓后14%～34%的血管再通患者會發(fā)生再閉塞而導致病情加重，再閉塞的平均時間為溶栓治療后65min。梗死后缺血缺氧、炎癥反應使內皮細胞通透性增加、代謝改變、毒性物質產(chǎn)生，使緊密連接松弛、破壞。在血管內皮細胞分泌的纖溶酶原激活物抑制劑-1的作用下，血液中的紅細胞、白細胞、血小板和纖維蛋白一起沉積，從而形成微血栓，阻塞微血管。

溶栓后再閉塞的機制可能與以下幾點有關:

（1）心源性的血管再閉塞的發(fā)生機制可能是血栓被 rt-PA 溶解為小斑塊，隨血液移動而引起新發(fā)的腦血管栓塞或其他部位血管栓塞。（2）殘留血栓具有高度致栓性，動脈仍有狹窄，容易形成原位血栓。未能完全開通閉塞的血管、管腔內殘余的栓子、斑塊具有高度致栓性，是血栓擴大和再形成的病理機制；（3）纖溶酶在溶解血栓的同時，激活因子V加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導致血漿和溶栓局部呈高凝狀態(tài)，尤其是在溶栓后短期內更為明顯。是給予靜脈溶栓前阿司匹林預處理，或溶栓后24h低分子肝素、替羅非班的理論基礎。

溶栓后再閉塞的危險因素

    2019年Marto JP,et al 在stroke雜志發(fā)表一項研究：1369例（63.6%）顱內血管閉塞，858例（39.9%）靜脈溶栓，529例血管內治療（24.6%）。65例(3.0%)發(fā)生了24小時動脈通暢度惡化（60例新發(fā)閉塞，3例新發(fā)狹窄，2例新發(fā)狹窄和閉塞并存）。43例通暢度惡化位于顱內動脈，11例位于顱外動脈，11例并存。

50例發(fā)生在起病同一血管，18例在原位、20例在遠端，8例在近端，4例為原位加遠端。另外15例位于其他血管。

動脈通暢度惡化與 END（30.7% vs 7.0%)和缺血性卒中早期復發(fā)(29.2% vs 0.7%)相關；動脈通暢度惡化組患者在7天、3個月和12個月時的死亡率較高（25.4% vs. 3.5%；32.3% vs. 11.3%；36.8% vs. 17.6%）；3個月和12個月不良預后率更高（75.4% vs. 39.0%、71.9% vs. 39.3%);

在介入治療或靜脈溶栓的亞組中結果相似。

動脈通暢度惡化的多因素Logistic回歸模型

多變量分析提示：高血壓病史與動脈通暢度惡化獨立相關，似乎具有保護作用。入院時NIHSS評分較高、顱內動脈狹窄和顱外動脈狹窄以及良好的側支循環(huán)與動脈通暢度惡化呈正相關。

IVT和EVT治療的亞組中發(fā)現(xiàn)，顱外動脈狹窄、良好的側支循環(huán)、動脈粥樣硬化、夾層與動脈通暢度惡化相關，而顱內動脈狹窄與動脈通暢度惡化之間的相關性則不顯著。

血管再閉塞的治療——機械取栓

溶栓后END的原因-惡性腦水腫

惡性腦水腫是指在大面積腦梗死急性期，腦組織局部和機體引發(fā)一系列病理生理反應，梗死周圍腦組織形成水腫帶，導致顱內壓持續(xù)增高，神經(jīng)功能損害程度加重，臨床表現(xiàn)為意識障礙，并出現(xiàn)非病灶側癥狀，可引起正常腦組織移位而導致腦疝形成或（和）死亡。約14%-27%的END患者是惡性腦水腫導致的；MCA單支閉塞可在腦卒中起病后4d左右出現(xiàn)腦水腫，而惡性梗死患者在24h內即可出現(xiàn)。以下因素可預測MCA閉塞患者惡性腦水腫的發(fā)生：NIHSS評分＞15；2/3以上的MCA供血區(qū)受累；伴隨的大腦前、后動脈供血區(qū)梗死；病灶體積＞80ml。在幕上腦梗死患者中，小腦幕切跡疝死亡占發(fā)病1周內死亡患者的80%，占發(fā)病30d內死亡患者的1/3。大腦中動脈分支閉塞一般不會導致惡性腦水腫。 MCA閉塞所導致的惡性腦水腫發(fā)生率約為20%。發(fā)病6 h內彌散加權成像（DWI）＞82 cm3，或14 h內彌散加權成像＞145 cm3，對于預測惡性MCA供血區(qū)腦梗死具有較高特異度（0.98，95%OR：0.94-1.00），但敏感度較低（0.52，95%OR：0.32-0.71），尤其在NIHSS評分≥15分（非優(yōu)勢半球）或20分（優(yōu)勢半球）的患者中。側支循環(huán)差也是腦水腫的危險因素，尤其是缺乏交通動脈（如Willis環(huán)不完整和胚胎型大腦后動脈）及軟腦膜代償較差的患者。

血管再通后過度灌注導致的血管源性腦水腫，可出現(xiàn)相應的顱內壓增高癥狀和癲癇。再灌注損傷與以下病理機制有關：恢復灌注后的半暗帶腦組織不能完全利用氧，過氧化脂質含量高，氧自由基積聚及代謝異常，使細胞損害加重、微血管通透性改變、Ca2+內流、線粒體破壞、氨基酸釋放。

腦水腫（CED）分型：

CED1：小于大腦半球 1/3 的局灶性水腫；CED2：大于大腦半球 1/3 的局灶性水腫；CED3：伴中線移位的腦水腫。

EDEMA評分≥7分對潛在致死性惡性水腫的有93%的陽性預測價值，特異性達到99%。

END常見原因-側支循環(huán)障礙

缺血半暗帶不能建立有效的側支循環(huán)是發(fā)生END的主要原因。腦側枝循環(huán)是決定卒中后梗死體積和缺血半暗帶面積的主要因素。低灌注及血管遠端栓子沖刷功能受損可協(xié)同促進END的發(fā)生，及時血管再通和建立有效的側支循環(huán)可能逆轉END（溶栓過程中降壓）。

目前廣泛接受的側支循環(huán)評估標準。具體如下：0級，無側支血流到達缺血區(qū)域；1級，有緩慢的側支血流到達缺血區(qū)域，伴持續(xù)的灌注不足；2級，有快速的側支血流到達缺血周邊區(qū)域，伴持續(xù)的灌注不足到非重要區(qū)域，僅有部分到缺血區(qū)域；3級，靜脈晚期可見緩慢而完全的血流到達梗死區(qū)域；4級，血流通過逆行灌注快速而完全到達梗死區(qū)域。0～1級為側支循環(huán)較差，2級為側支循環(huán)中等，3～4級為側支循環(huán)較好。

側支血管形成與年齡、高血壓、糖尿病、高尿酸血癥以及其他血管危險因素相關。

溶栓后END常見原因-早期復發(fā)性缺血性卒中

溶栓后END常見原因-早期癇性發(fā)作

發(fā)病24h內接受溶栓治療的急性卒中患者癇性發(fā)作的幾率為3.2%，與不良預后相關。

可能導致靜脈溶栓后急性癇性發(fā)作的原因是溶栓本身，因血管再通再灌注增加氧自由基，過度灌注引起腦水腫均可誘發(fā)癲癇發(fā)生，且患者往往預后不良。

約有50%END患者沒有直接的明確原因稱為END unexplained。

    uEND可能與下列因素有關：高血糖、既往未服用抗血小板藥物、彌散-灌注mismatch較大、近端動脈持續(xù)閉塞以及DWI病灶擴大超過了最初的缺血半暗帶。

  個人認為：對于合并高血壓或糖尿病的腦卒中患者溶栓前嚴格控制血糖及血壓，評估腦出血風險；溶栓過程中密切監(jiān)測血壓、血糖，避免血壓過低；溶栓后應盡快評估血管及側支循環(huán)情況，預防腦過度灌注，同時還應針對溶栓無效病人進一步治療。

目前存在的問題：

1. 溶栓并不是對所有卒中患者都有效，血管開通率僅為40%，如何快速識別不可再通血管，盡早進行血管內治療？

2. 溶栓對于TOAST分型不同病因卒中的有效性及安全性如何？

3. 溶栓對于不同血栓成分的效果不同，不同病因缺血性卒中血栓成分是什么？

4. 對于溶栓無效病人如何針對大血管、心源性、小血管等不同類型卒中進一步治療？