17 款四代靶向藥，全面攻堅 EGFR 耐藥

生物_醫(yī)藥_科研 2023-03-03 發(fā)布于浙江

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表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是肺癌治療的里程碑式事件，目前已有三代 EGFR-TKIs 獲批上市，顯著提升了肺癌患者的生存期和生活質量，最高達 33.5 個月。

耐藥是腫瘤治療永恒的難題，針對三代藥物耐藥問題，第四代靶向藥物應運而生，目前共有 17 種第四代 EGFR 靶向藥在研，部分藥物已經進入人體試驗階段，相信在不久的將來終將上市。

1、BBT-176

BBT-176 是由 Bridge Biotherapeutics 公司開發(fā)的針對包括 C797S 在內的三重突變（Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S）的四代靶向藥。

臨床前研究顯示 BBT-176 具有較強的抗腫瘤活性，特別是在動物模型中顯示出明顯的腦轉移療效。目前正在開展 I/II 期臨床實驗（NCT04820023）以觀察 BBT-176 的安全性、耐受性和療效。

2、BI-4020

BI-4020 由 Boehringer Ingelheim 公司研發(fā)。臨床前研究顯示 BI-4020 能有效抑制 T790M 和/或 C797S 突變，并在含順式三突變 Del19/T790M/C797S 的小鼠異體移植模型中顯示出良好的藥效。

3、BLU-945

BLU-945 是由 Blueprint Medicines 公司研發(fā)的專門針對 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 三重突變的四代靶向藥。臨床前研究顯示 BLU-945 對三重突變的癌細胞的殺傷力比已上市的第一代和第三代靶向藥都要強 1000~2000 倍；動物試驗中 BLU-945 單藥或聯(lián)合奧希替尼治療，可使小鼠體內的腫瘤迅速縮小，直至完全消失。

BLU-945 是目前進展最快的四代 EGFR-TKIs 之一，I/II 期 SYMPHONY 研究共納入 33 例 EGFR 突變的 NSCLC 患者，BLU-945 治療后腫瘤明顯縮小，1 例患者達到部分緩解（PR），安全耐受性良好。同時 ctDNA 結果顯示腫瘤突變 T790M 和 C797S 含量明顯降低，3 例達到清除的標準。

4、BLU-701

BLU-701 也由 Blueprint Medicines 公司研發(fā)，和 BLU-945 互為補充，對 BLU-945 抑制活性不強的單突變及雙突變 EGFR 具有較強活性。特別是在臨床前研究顯示出顯著的中樞神經系統(tǒng)滲透能力。目前正在開展 I 期臨床試驗（NCT05153408）。

5、BPI-361175

BPI-361175 由貝達藥業(yè)研發(fā)，主要治療攜帶 EGFR C797S 突變及其他 EGFR 相關突變的晚期 NSCLC 等實體瘤。

臨床前數據顯示，BPI-361175 能有效抑制攜帶 EGFR C797S 突變腫瘤細胞的增殖，并在多個攜帶 EGFR 相關突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。目前也正在開展 I 期臨床試驗。

6、CH7233163

CH7233163 是由羅氏公司（Roche）旗下中外制藥（CHUGAI）研發(fā)的針對 EGFR Del19/T790M/C797S 三重突變的四代靶向藥。與奧希替尼不同的是，CH7233163 以非共價鍵結合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突變的干擾。

臨床前研究顯示 CH7233163 在 EGFR Del19/L858R/T790M、L858R/T790M 和 Del19 突變的小鼠上均可明顯觀察到腫瘤體積的縮小。

7、DAJH-1050766

DAJH-1050766 是由成都地奧九泓藥業(yè)研發(fā)的一款國研四代靶向藥，結構上同二代 ALK 抑制劑布加替尼和四代 EGFR 抑制劑 BPI-361175 的結構具有一定的相似性，可用于治療 EGFR/ALK 雙突變的患者。

目前正在開展 DAJH-1050766 片在晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征及有效性的劑量遞增、開放的 I/II 期臨床研究。

8、ES-072

ES-072 由浙江博生醫(yī)藥自主研發(fā)，治療靶點為 EGFR 19Del 或 L858R/T790M/C797S 突變。

臨床前研究表明 ES-072 不僅能克服使用第一代 EGFR 抑制劑后產生的 T790M 耐藥突變，而且對服用第三代 EGFR 抑制劑奧希替尼后產生 C797S 突變也有治療效果。目前正在開展 I 期臨床試驗。

9、EAI045

EAI045 是第一個針對 EGFR T790M 和 C797S 突變的四代靶向藥。臨床前研究顯示，EAI045 聯(lián)合西妥昔單抗不僅對 L858R/T790M 突變患者有效，而且對 L858R/T790M/C797S 三重突變耐藥患者也有效。

10、H002

H002 由紅云生物自主研發(fā)的國研藥物。臨床前研究顯示 H002 對具有 EGFR Del19 或 L858R/T790M/C797S 突變的多類腫瘤均有顯著抑制效果。目前正在開展 I/IIa 期臨床研究。

11、JBJ-04-125-02

JBJ-04-125-02 是在 EAI045 基礎上優(yōu)化篩選得到的高藥、低毒的小分子變構抑制劑，抑制活性更強。JBJ-04-125-02 克服了 EAI045 須聯(lián)用西妥昔單抗治療的問題，實現(xiàn)了單獨使用，同時增強了 C797S 基因突變的抑制能力。

臨床前研究表明，JBJ-04-125-02 單藥顯示較好的腫瘤抑制效果。與 EAI045 聯(lián)合西妥昔單抗相比，JBJ-04-125-02 聯(lián)合奧希替尼抗腫瘤活性更強，在多種小鼠模型中均能更有效地抑制腫瘤的生長。

12、JBJ-09-063

JBJ-09-063 又是在 JBJ-04-125-02 的基礎上進行改造的更有效的 EGFR 變構抑制劑。

臨床前研究表明，相比于 JBJ-04-125-02 和奧希替尼，JBJ-09-063 對 EGFR L858R/T790M 和 EGFR L858R/T790M/C797S 的抑制作用更強，且不受 C797S 突變的影響。

13、JNJ-61186372（JNJ-372）

JNJ-61186372（JNJ-372）是美國 Janssen 公司與丹麥 Genmab 公司合作研發(fā)的一款靶向 EGFR 和 cMet 的雙特異性抗體。

臨床前動物實驗顯示，JNJ-372 的腫瘤殺傷和抑制效果優(yōu)于西妥昔單抗和厄洛替尼，而且 JNJ-372 聯(lián)合奧希替尼有增強協(xié)同效應。

I 期臨床研究（NCT02609776）納入了 108 例經治 EGFR 突變（包括敏感突變、20ins 及其他罕見突變）晚期 NSCLC 患者，結果顯示，JNJ-372 的總有效率高達 30%，對各種 EGFR 亞型均有效。

基于此，2020 年 3 月，JNJ-6372 獲得美國 FDA 授予突破療法資格，用于治療具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子 20 插入突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

14、QLH11811

QLH11811 由齊魯制藥研發(fā)，對因 EGFR C797S 突變而導致奧希替尼耐藥的 NSCLC 具有活性。

臨床前研究顯示，QLH11811 在野生型 EGFR、激活突變 ex19del 以及多種組合型耐藥突變中的活性均優(yōu)于奧希替尼，并且針對 L858R/C797S 組合突變活性最高，在 7 種耐奧希替尼 PDO 模型顯示了良好的抑制活性。

15、TQB3804

TQB3804 是由正大天晴研發(fā)的第四代 EGFR 抑制劑，不僅能克服三代藥物耐藥后產生的兩大類常見三重突變（Del19/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），更能抑制 EGFR 野生突變和前二代靶向藥物引發(fā)的 T790M 突變。

臨床前研究顯示，TQB3804 對 d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的二重及三重突變均有較強的抑制能力。在 19del/T790M/C797S 的不同動物模型中也能較好地延緩腫瘤的增長。目前正在開展 I 期臨床研究（NCT04128085）。

16、U3-1402

U3-1402 由日本第一三共株式會社研發(fā)的靶向 HER3 的抗體偶聯(lián)類藥物（ADC），主要由作用于 HER3 抗體 Patritumab 和細胞毒藥物 DX-8951（依喜替康）組成。I 期臨床研究納入 30 名 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者。

結果顯示，U3-1402 總體疾病控制率超過 95%，特別是對腦轉移患者的疾病控制率達到 85.7%。U3-1402 對 EGFR-TKIs 不同耐藥機制的患者都有效，如 EGFR C797S 突變、MET 擴增、HER2 突變、BRAF 和 PIK3CA 突變。

17、WJ13404

WJ13404 由蘇州君境生物研發(fā)，臨床前研究顯示該藥對包括 EGFR Del19/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S 在內的對第三代 EGFR 抑制劑不敏感的獲得性 EGFR 變異都有很好的抑制活性，同時對野生型 EGFR 具有高度選擇性。

作者：黃玉庭；策劃：景勝杰