EGFR，即表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor），也叫HER1或ErbB1，是人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一。除了HER1（ErbB1，EGFR）之外，HER家族還包括HER2（ErbB2，neu）、HER3（ErbB3）及HER4（ErbB4）。

EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面。EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。EGFR突變也是非小細(xì)胞肺癌患者中最常見(jiàn)的一種突變類型，尤其是在亞洲人群中可以占到40%~50%，因此EGFR一直是制藥產(chǎn)業(yè)研究的最熱門(mén)靶點(diǎn)之一。

第一代EGFR抑制劑吉非替尼、厄洛替尼的上市顯著改善了NSCLC患者的臨床治療結(jié)局，但是幾乎不可避免的耐藥問(wèn)題迫使科學(xué)家們不斷去開(kāi)發(fā)探索新一代的EGFR抑制劑，專門(mén)針對(duì)T790M突變耐藥的第三代EGFR抑制劑奧希替尼正是由此而生，解決了大約50%的EGFR抑制劑耐藥問(wèn)題。不過(guò)腫瘤細(xì)胞在藥物壓力下仍在不斷變異，新的耐藥問(wèn)題隨之而來(lái)，第四代EGFR抑制劑成為產(chǎn)業(yè)界和醫(yī)生、患者的新期待。

5月15日，癌癥領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Cancer Discovery》（IF=24.37）發(fā)表了美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所Michael Eck教授、Nathanael Gray教授和Pasi J?nne教授團(tuán)隊(duì)的最新合作成果，報(bào)道了在首個(gè)第四代EGFR抑制劑EAI045基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的小分子變構(gòu)抑制劑JBJ-04-125-02[1]，再次引起業(yè)內(nèi)極大關(guān)注。

JBJ-04-125-02相比EAI045有何改進(jìn)？能否成為四代EGFR抑制劑中的新星？第四代EGFR抑制劑的未來(lái)突破點(diǎn)在哪？我們?yōu)榇颂貏e采訪了全球首個(gè)第四代EGFR抑制劑EAI045的共同研發(fā)人、曾在Michael Eck教授團(tuán)隊(duì)擔(dān)任研究科學(xué)家并專職負(fù)責(zé)EGFR靶向藥研發(fā)的云彩紅教授。

云彩紅教授

問(wèn)：哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院近日在《Cancer Discov》上發(fā)表了第四代EGFR抑制劑JBJ-04-125-02的文章，您在哈佛大學(xué)工作期間也從事了第四代EGFR抑制劑的研發(fā)。對(duì)于他們的研究成果，您有何評(píng)價(jià)？

云彩紅：首先我想對(duì)我的老師、長(zhǎng)期密切合作的同事及朋友Michael Eck教授、Nathanael Gray教授和Pasi J?nne教授表示衷心祝賀，也對(duì)參與這項(xiàng)研究的一線人員，其中有一些是我的老朋友或工作繼任者，表示由衷的祝賀！

Cancer Discov雜志上這篇關(guān)于JBJ-04-125-02的論文是最近3年以來(lái)EGFR藥物研發(fā)領(lǐng)域最令人激動(dòng)的進(jìn)展之一，該化合物以新的作用方式在動(dòng)物模型上顯示了令人振奮的效果。

JBJ-04-125-02實(shí)際上是我們2016年在Nature雜志上發(fā)表的全球首個(gè)EGFR異位型的、“第四代”抑制劑EAI045的“升級(jí)版”。EAI045是由哈佛大學(xué)與諾華制藥這兩大巨頭合作研發(fā)。當(dāng)時(shí)我是代表哈佛方面的核心人員，在概念提出、方案設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)藥理學(xué)研究和初步藥效研究等方面均做了比較多的關(guān)鍵工作。EAI045就好比我們共同的“孩子”一樣?，F(xiàn)在在EAI045的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)了這個(gè)化合物，得到了更好的JBJ-04-125-02，這個(gè)“孩子”終于長(zhǎng)大了，所以我是非常高興的。

問(wèn)：您提到JBJ-04-125-02是EAI045的“升級(jí)版”，能否先給我們介紹一下EAI045的故事？

云彩紅：這個(gè)故事就說(shuō)來(lái)話長(zhǎng)了，我可以大致介紹一下。大家知道EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌中的主要類型（尤其是L858R和Del-19）對(duì)第一代EGRF抑制劑（易瑞沙、特羅凱、凱美納）是敏感的，但用藥過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生耐藥性，一半左右的耐藥性是由于T790M突變所導(dǎo)致的。2008年我在美國(guó)科學(xué)院院報(bào)（PNAS）上發(fā)表了一篇專門(mén)研究T790M為什么會(huì)耐藥的論文[2]，這篇論文在闡明T790M耐藥的機(jī)理的基礎(chǔ)上實(shí)際上提示了克服T790M耐藥的三種策略，因此這實(shí)際上是一項(xiàng)比較重要的工作。如今已經(jīng)過(guò)去11年，這篇論文每年被引用次數(shù)超過(guò)100次，而且這個(gè)數(shù)字還在上升。

在PNAS論文的基礎(chǔ)上，我們提出的三大新藥研發(fā)策略已經(jīng)有兩個(gè)得到實(shí)現(xiàn)。

第一個(gè)策略是不可逆抑制。基于這一策略我們于2009年在Nature雜志發(fā)表了全球第一個(gè)EGFR“第三代”抑制劑WZ4002[3]，盡管后來(lái)因?yàn)閷＠麢?quán)益糾紛中止了研發(fā)，但WZ4002開(kāi)創(chuàng)了兩件事：一個(gè)是開(kāi)創(chuàng)了用共價(jià)抑制策略能選擇性抑制EGFR T790M耐藥性突變，在動(dòng)物模型中顯示顯著療效和極低毒性；另一個(gè)是在EGFR抑制劑領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)了使用氨基嘧啶這個(gè)新內(nèi)核骨架，與第一代藥基于4-苯氨基喹唑啉是完全不同的骨架。到了2013年前后公開(kāi)發(fā)表的AZD9291、CO-1686等第三代抑制劑也全部都沿襲了WZ4002的這兩個(gè)設(shè)計(jì)要點(diǎn)。眾所周知，AZD9291后來(lái)脫穎而出成功上市，開(kāi)始拯救千千萬(wàn)萬(wàn)的病人。

第二個(gè)策略就是非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制，即異位抑制策略。在我們之前，曾有人在其他激酶（比如Abl）上實(shí)現(xiàn)了異位抑制，但從來(lái)沒(méi)有人知道EGFR激酶會(huì)存在異位抑制位點(diǎn)，我們開(kāi)始時(shí)也不知道，僅僅是基于2008年 PNAS論文所發(fā)現(xiàn)的EGFRT 790M耐藥原理堅(jiān)信如果能實(shí)現(xiàn)對(duì)EGFR激酶的異位抑制，就有希望克服T790M耐藥，所以當(dāng)時(shí)僅僅是抱著試一試的態(tài)度來(lái)做這一嘗試的，結(jié)果我們很幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)了EAI001。EAI001經(jīng)過(guò)初步改進(jìn)設(shè)計(jì)以后就得到了EAI045，于2016年發(fā)表于Nature[4]。由于EAI045聯(lián)用Cetuximab是第一個(gè)對(duì)EGFR新一代耐藥突變L858R/T790M/C797S具備明確藥效的抑制劑，且其骨架類型也與第一代藥和第三代藥完全不同，所以被譽(yù)為全球第一個(gè)EGFR“第四代”抑制劑，也是全球第一個(gè)EGFR異位型抑制劑。

但EAI045獨(dú)立使用效果不佳，必須與Cetuximab抗體聯(lián)用，而且僅僅對(duì)L858R/T790M/C797S有效，而對(duì)Del-19/T790M/C797S效果不佳，所以很顯然需要進(jìn)一步改進(jìn)。JBJ-04-125-02就是在EAI045的基礎(chǔ)上改進(jìn)而來(lái)的，其核心骨架與EAI045完全相同。

問(wèn)：JBJ-04-125-02相比EAI045主要有哪些改進(jìn)？又有哪些不足？可能的應(yīng)用范圍是什么？

云彩紅：JBJ-04-125-02的最主要改進(jìn)是抑制EGFR L858R/T790M的能力比EAI045顯著增強(qiáng)，使得原來(lái)必須與Cetuximab聯(lián)用的異位抑制劑，現(xiàn)在即使單獨(dú)使用都能顯示比較好的抑制效果了。另外一個(gè)重要突破是JBJ-04-125-02可以與AZD9291聯(lián)合使用，大大增強(qiáng)彼此藥效?？赡芫邆浔容^重要的臨床應(yīng)用價(jià)值（盡管這一聯(lián)用只能解決L858R類型EGFR突變的問(wèn)題）：

第一，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，JBJ-04-125-02聯(lián)用AZD9291能顯著增強(qiáng)彼此的藥效。由于AZD9291對(duì)L858R/T790M的藥效原本就沒(méi)有對(duì)Del-19/T790M的藥效那么好，JBJ-04-125-02對(duì)于L858R/T790M類型的病人來(lái)說(shuō)可能會(huì)是一個(gè)很好的消息，可以彌補(bǔ)AZD9291對(duì)此類病人的作用不足；

第二，細(xì)胞水平的研究初步證明，當(dāng)JBJ-04-125-02聯(lián)用AZD9291時(shí)，新一代耐藥性突變明顯更加難以發(fā)生。如果將來(lái)在臨床應(yīng)用中也證明這一點(diǎn)，那么L858R/T790M類型的病人采用JBJ-04-125-02聯(lián)用AZD9291療法，不僅效果可能會(huì)更好，更重要的是可能不容易再耐藥，這無(wú)疑是一個(gè)非常利好的消息。

所以，在我看來(lái)JBJ-04-125-02或許是第三代藥的幫助者，可能能幫助AZD9291更好地完成作為第三代藥的任務(wù)。這些數(shù)據(jù)帶給了我們新的希望，但還沒(méi)有經(jīng)過(guò)臨床的充分驗(yàn)證，其內(nèi)在原因也不清楚，所以如果是患者朋友還是要慎重對(duì)待。

JBJ-04-125-02最大的不足是仍然不能很好的抑制Del-19、Del-19/T790M或Del-19/T790M/C797S。由于第三代藥AZD9291使用以后病人發(fā)生新一代耐藥情況中Del-19/T790M/C797S比較常見(jiàn)，而JBJ-04-125-02不能很好抑制Del-19/T790M/C797S，所以這一新藥研發(fā)成果對(duì)大多數(shù)即將或已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的病人來(lái)說(shuō)還是沒(méi)有能解決燃眉之急。

第二點(diǎn)不足，它仍然會(huì)有一些“懼怕”EGFR二聚體化。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，如果EGFR表達(dá)量較高，或者病人體內(nèi)EGF濃度較高，從而導(dǎo)致EGFR形成二聚體較多，超過(guò)某個(gè)“閾值”的話，那么JBJ-04-125-02就會(huì)像EAI045一樣單藥變得不那么有效。但好在這個(gè)情況比EAI045改善了不少，而且如果與AZD9291聯(lián)用，則能更好地克服這個(gè)問(wèn)題。AZD9291不僅比Cetuximab便宜，而且與異位抑制劑聯(lián)用時(shí)的疊加毒性可能也比后者小。

鑒于以上觀點(diǎn)，我想JBJ-04-125-02也許還比較難以完成大家所期待的“第四代藥”的任務(wù)。因?yàn)長(zhǎng)858R/T790M/C797S發(fā)生幾率較低，而JBJ-04-125-02對(duì)Del-19/T790M/C797S又不太有效。

問(wèn)：既然JBJ-04-125-02還不夠完美，那么您認(rèn)為下一步研發(fā)工作的重點(diǎn)和突破點(diǎn)是什么呢？

云彩紅：這個(gè)非常清楚，毫無(wú)疑問(wèn)就是要抓緊研發(fā)能克服Del-19/T790M/C797S的“第四代藥”，這一點(diǎn)也是JBJ-04-125-02這篇論文里明確提出的觀點(diǎn)。由于目前所發(fā)現(xiàn)的EGFR異位抑制位點(diǎn)與Del-19類型的突變不兼容，所以研發(fā)克服Del-19/T790M/C797S的“第四代藥”可能得采取其他策略，異位抑制策略不一定行得通?；蛘呷绻馨l(fā)現(xiàn)EAI045/JBJ-04-125-02作用位點(diǎn)之外的、全新的異位作用位點(diǎn)，則也有可能能解決這個(gè)問(wèn)題。

問(wèn)：您認(rèn)為EAI045和JBJ-04-125-02的案例能給我們國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)帶來(lái)哪些啟發(fā)？

云彩紅：在EAI045和JBJ-04-125-02的研發(fā)過(guò)程中，結(jié)構(gòu)藥理學(xué)研究在里邊起到了非常重要的作用。從2008年P(guān)NAS論文的結(jié)構(gòu)藥理學(xué)工作闡明T790M耐藥機(jī)理，啟發(fā)WZ4002和EAI045的研發(fā)，一直到JBJ-04-125-02的成功研發(fā)，結(jié)構(gòu)藥理學(xué)家從戰(zhàn)略高度、方案設(shè)計(jì)、具體實(shí)施直至新抑制劑的正確用法等各個(gè)層面都發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。如果沒(méi)有結(jié)構(gòu)藥理學(xué)的指引，我們根本想不到要做這樣一類抑制劑，更想不到怎樣去使用這類抑制劑。

事實(shí)上，我與國(guó)際頂級(jí)制藥公司合作的時(shí)間超過(guò)了15年，從我的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)看，國(guó)際大型藥企是非常重視、而且越來(lái)越重視結(jié)構(gòu)藥理學(xué)在新藥研發(fā)工作中的作用。藥物化學(xué)專家、藥效研究專家和結(jié)構(gòu)藥理學(xué)家一樣，都是新藥源頭研發(fā)最核心的人員。如果新藥研發(fā)好比蓋一座新房子，患者是需要買(mǎi)房子住的人，那么藥物化學(xué)專家非常像建筑公司。房子建得多了，即使沒(méi)有專門(mén)設(shè)計(jì)公司設(shè)計(jì)，建筑公司也能蓋出可以住人的房子來(lái)的，但也許就不一定那么高效、那么符合用戶的需要。而結(jié)構(gòu)藥理學(xué)也許有點(diǎn)像設(shè)計(jì)公司，可以幫助建筑公司高效而且精準(zhǔn)地把房子蓋好，而像貝聿銘先生這樣的建筑設(shè)計(jì)大師則可以設(shè)計(jì)出符合極端嚴(yán)苛要求的藝術(shù)品。

因此，我的最主要的建議是國(guó)內(nèi)的藥物化學(xué)專家們能更多地和生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家合作，尤其是希望他們能更多地重視結(jié)構(gòu)藥理學(xué)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展！

參考文獻(xiàn)

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