神農(nóng)嘗百草的故事每一個中國人都不陌生，《本草綱目》更是因為周杰倫響徹大江南北。傳統(tǒng)中醫(yī)以天然存在的植物或者動物入藥，這很容易理解。那么，我們?nèi)粘７玫母鞣N小藥片或者膠囊究竟是如何誕生的呢？

5月25日，國際頂級學術(shù)期刊《自然》刊發(fā)了題為Overcoming EGFR（T790M）and EGFR（C797S）resistance with mutant-selective allosteric inhibitors的研究論文，報道了抗表皮生長因子受體（EGFR）耐藥性突變肺癌的新型異位抑制劑（第四代新藥）EAI045的研發(fā)成功，EAI045也是國際上第一個可以克服T790M/C797S耐藥突變的抑制劑。

該論文的主要作者之一、北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院教授、“973”項目專家云彩紅近日接受了《中國科學報》記者的采訪，講述了藥物誕生背后的故事。云彩紅是國際上第一個抗EGFR第三代藥WZ-4002研發(fā)工作的主要貢獻者之一，該項研究早在2009年便發(fā)表于《自然》雜志。

“蒙眼造鑰匙”

仔細閱讀過藥物（西藥）說明書的人都對藥物中的化學結(jié)構(gòu)式很熟悉，但可能并不知曉到底是什么意思。云彩紅解釋說，很多藥物的有效成分都是小分子化合物，“這些小分子化合物就好比一把‘鑰匙’，可以用來打開與之匹配的一把‘鎖’；這把‘鎖’就是藥物分子直接作用的對象，它通常是與疾病治療密切相關(guān)的某種蛋白分子，我們稱之為藥物作用的靶點”。

問題來了，因為絕大多數(shù)針對靶點的藥物并不是天然存在的，因此發(fā)明一種新藥的過程就好比是為一把沒有鑰匙的鎖去打造一把鑰匙。那么，怎樣才能打造出這樣一把“鑰匙”呢？亦即這些具有藥效的小分子化合物是怎樣被發(fā)明出來的呢？

當一把鎖沒有鑰匙而且不知道它的內(nèi)部構(gòu)造時，要想造出一把鑰匙可以說是十分困難的。傳統(tǒng)的藥物研發(fā)方法正是如同這般蒙眼造鑰匙。

到底什么鑰匙才能打開這把鎖，鑰匙的尺寸和齒形應(yīng)該是怎樣的呢？在藥物研發(fā)中問題就是：小分子化合物需要有怎樣的化學結(jié)構(gòu)才能成為藥？

一個直接的解決辦法就是大規(guī)模嘗試。云彩紅說，“原理其實很簡單，當不知道什么樣的鑰匙可以打開鎖的時候，我們其實可以把所有可能存在的鑰匙都造出來逐一嘗試，看哪一把鑰匙能打開這把鎖”。

為了快速地、大批次地篩選鑰匙，藥物研發(fā)中實際采用的方法被叫作 “高通量篩選”。高通量篩選需要規(guī)模巨大的化合物庫，這種化合物庫往往包含數(shù)以百萬計化學結(jié)構(gòu)各異的小分子化合物；還需要能實現(xiàn)快速、可批量測試、高度自動化的設(shè)備，因此不論是生產(chǎn)（或購買）、儲存、管理還是篩選這些化合物庫，都是大工程，不僅需要巨額的經(jīng)費、專門的設(shè)備，還需要耗費大量的時間。

更糟糕的是，即使高通量篩選能找到這樣一把“鑰匙”，也無法保證這把“鑰匙”是完美的。容易出現(xiàn)兩個問題：一個是“鑰匙”雖然勉強能打開“鎖”，但藥效不佳；另一個是，這把鑰匙不僅能打開要打開的“鎖”，也能錯誤地打開其他不應(yīng)該被打開的“鎖”。因此，在發(fā)現(xiàn)初步具備活性的化合物后，往往還必須再花數(shù)年時間進行所謂“構(gòu)效關(guān)系分析”來逐步改進其化學結(jié)構(gòu)。

對“鎖”下“鑰”

鑒于此，結(jié)構(gòu)藥理學與基于三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計應(yīng)運而生，目的正是為了不再“蒙著眼睛”找鑰匙。作為一門交叉學科，結(jié)構(gòu)藥理學與基于三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計將結(jié)構(gòu)生物學研究方法應(yīng)用到藥理學研究和藥物設(shè)計之中。

盡管該理念的提出已經(jīng)有相當長的時間，但直到近幾年這一方法才得以真正充分驗證、有效和普遍實施。

云彩紅告訴記者，目前在國際上倡導(dǎo)和應(yīng)用結(jié)構(gòu)藥理學比較多的包括美國哈佛大學、耶魯大學、匹茲堡大學、加州大學伯克利分校等學校以及國外一些大型制藥公司。

結(jié)構(gòu)藥理學通過測定“鎖”，即藥物作用靶點的三維結(jié)構(gòu)或者它與“鑰匙”藥物分子復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，主要需要解決以下三個方面的問題。

一是測定靶點結(jié)構(gòu)以搞清楚“鎖”的精細構(gòu)造，進而根據(jù)“鎖孔”的內(nèi)部結(jié)構(gòu)有目的地打造一把可以與“鎖孔”匹配的“鑰匙”，這正是基于三維結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計。

二是當已經(jīng)找到一把初步可用的“鑰匙”，即備選的活性化合物的時候，通過測定它與“鎖”即靶點結(jié)合所形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，可以闡明這把“鑰匙”與“鎖”作用的確切原理。比如化合物結(jié)合在靶點的什么位置，通過哪些化學基團與靶點相互作用等。通過這些分析可以知道具體是“鑰匙”的哪些部位在與“鎖孔”相互作用，而哪些部位與“鑰匙”和“鎖孔”的相互作用無關(guān)。

三是如果現(xiàn)有“鑰匙”不夠完美，那么通過對“鎖”“鑰”復(fù)合物的精確三維結(jié)構(gòu)分析，可直觀、明確地知道這把“鑰匙”的哪些部位應(yīng)該做什么修改，才能更好地匹配這把“鎖”；以及在保證“鑰匙”能開“鎖”的前提下優(yōu)化“鑰匙”的其他性質(zhì)，比如把“鑰匙”非重要部位進行刪除或改造，使鑰匙更經(jīng)濟、美觀和方便，這就是對藥物化學結(jié)構(gòu)的精準定向設(shè)計。

傳統(tǒng)與創(chuàng)新的碰撞

如前所述，傳統(tǒng)藥物研發(fā)方法因為常需對規(guī)模巨大的小分子庫進行篩選，之后又必須進行比較盲目的構(gòu)效關(guān)系分析來逐步改進藥物結(jié)構(gòu)，研發(fā)過程耗資大、周期長。

而基于結(jié)構(gòu)藥理學研究的合理或精準藥物設(shè)計，因為知道了靶點的內(nèi)部結(jié)構(gòu)及其與藥物相互作用的精確細節(jié)，就不必像傳統(tǒng)藥物研發(fā)那樣費時費力地去嘗試巨大數(shù)量的“鑰匙”。通過“鎖孔”的結(jié)構(gòu)可以大致推測打開它所需要的鑰匙的形狀，有可能直接設(shè)計出這樣的“鑰匙”來。而且，這樣依據(jù)鎖孔做出來的“鑰匙”，可以直接識別其有效和無效部位。通過比較有效和無效部位，研究人員很容易對現(xiàn)有的“鑰匙”進行精準定向的改造。

不難發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)藥理學是傳統(tǒng)的分子藥理學研究的重要補充，而基于結(jié)構(gòu)藥理學的合理/精準藥物設(shè)計則是傳統(tǒng)高通量篩選和構(gòu)效關(guān)系分析技術(shù)的重要補充，可以大幅度降低成本、提高效率，并解決一些傳統(tǒng)方法難以解決的問題。

而在新型異位抑制劑EAI045的研發(fā)過程中，結(jié)構(gòu)藥理學研究再次起到了空前重要的作用。云彩紅告訴記者，事實上這是一個由結(jié)構(gòu)生物學家與化學家共同主導(dǎo)，結(jié)合細胞生物學和動物模型工作所取得的成果。

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