四代EGFR-TKI，是目前EGFR突變肺癌患者最關(guān)心的話題，此次ESMO大會(huì)，四代TKI報(bào)道不多，但是仍然有兩個(gè)相關(guān)藥物公布。一起看一下。

BLU945是Blueprint Medicines 公司研發(fā)的專門針對(duì)于奧希替尼耐藥后繼發(fā)的T790M/C797S共發(fā)突變及其他T90M耐藥突變的四代EGFR-TKI藥物。但是目前尚處于臨床前階段。本次公布的也是其臨床前的研究數(shù)據(jù)。目前摘要描述有限，等待海報(bào)的具體結(jié)果披露。

摘要結(jié)果提示，BLU-945可以抑制EGFR19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、19del/T790M、L858R/T790M等細(xì)胞系。并在異體移植的小鼠模型中也可以有效移植耐藥腫瘤的生長，潛力無限！這也是目前出現(xiàn)的專門針對(duì)C797S三聯(lián)共發(fā)突變的藥物，是否能成為真正的的四代EGFR，值得期待！

HER3這個(gè)靶點(diǎn)很多醫(yī)患朋友并不熟悉，但是確實(shí)被目前腫瘤界認(rèn)為最重要的三大ADC型藥物靶點(diǎn)之一，它在HER1/2高表達(dá)的腫瘤中起到了旁路激活的作用，被視為解決耐藥的一大突破思路。研究表明，在57%-67%的EGFR突變患者中都發(fā)現(xiàn)到了不同水平的HER3（ERBB3）表達(dá)。新藥U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型藥物，在前期臨床前研究中，U3-1402對(duì)有HER3表達(dá)的EGFR靶向耐藥模型展現(xiàn)了強(qiáng)大的抑制能力，療效可見于各種耐藥機(jī)制類型。應(yīng)用到臨床患者的I期數(shù)據(jù)首次在2019ASCO上公布。

回顧一下2019年數(shù)據(jù)，在全球性1期臨床研究中納入了EGFR突變的晚期NSCLC患者接受U3-1402治療。這些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奧希替尼）之后疾病進(jìn)展。結(jié)果表明，在能夠接受評(píng)估的16名患者中，所有患者的腫瘤都有減小，中位減小比例為29%（腫瘤縮小范圍3%-80%），DCR（疾病控制率）達(dá)到100%！重點(diǎn)是，U3-14-2對(duì)EGFR-TKI耐藥后繼發(fā)的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有療效！

沉寂1年多時(shí)間后，此次U3-1402再次在ESMO肺癌場(chǎng)發(fā)聲，獲得mini oral匯報(bào)。期待數(shù)據(jù)結(jié)果。

其他報(bào)道的四代EGFR-TKI藥物

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2020AACR亮相的CH7233163

今年6月份的AACR公布了名為“CH7233163,a mutant-selective EGFR inhibitor,overcomes osimertinib resistant EGFR-T790M/C797S”的臨床前研究?；乜匆幌孪嚓P(guān)結(jié)果。

與奧希替尼不同的是，CH7233163以非共價(jià)鍵結(jié)合方式作用于EGFR Del 19、L858R和T790M，并不受C797S突變的干擾，而且對(duì)野生EGFR抑制較弱。

研究旨在探索CH7233163對(duì)以下6種EGFR突變肺癌的效果，目前公布的結(jié)果包括體外腫瘤細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

體外腫瘤細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CH7233163在EGFR三基因突變/EGFR單、雙活化突變上展現(xiàn)一定的潛力。如下圖所示，CH7233163在Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的IC50不到奧西替尼的1%，換言之，同等濃度的CH7233163對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力超奧西替尼的百倍，當(dāng)然藥物應(yīng)用到臨床上，療效受多種因素影響。

TIPS

IC50 (half maximal inhibitory concentration)是指被測(cè)量的拮抗劑的半抑制濃度。

可以理解為一定濃度的某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%的藥物濃度，即凋亡細(xì)胞與全部細(xì)胞數(shù)之比等于50%時(shí)所對(duì)應(yīng)的濃度，IC50值可以用來衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強(qiáng)，該數(shù)值越低，當(dāng)然也可以反向說明某種細(xì)胞對(duì)藥物的耐受程度。

體外小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CH7233163對(duì)EGFR三基因突變、EGFR單、雙活化突變也取得很好的療效。在Del19/L858R/T790M、L858R/T790M突變和Del19的小鼠身上，均可以看到，CH7233163應(yīng)用后，均可明顯觀察到腫瘤體積的縮小。

雖然是臨床前研究，CH7233163研究結(jié)果的公布，也讓我們看到四代EGFRTKI的希望。

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EGFR/MET雙靶藥JNJ372，或有四代潛力

在2019ASCO年會(huì)上，EGFR及cMET雙抗新藥JNJ-372研究1期結(jié)果公布。1研究納入了108例經(jīng)治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。結(jié)果顯示，在后線治療中，ORR達(dá)到了30%之高，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變、MET擴(kuò)增、既往對(duì)奧希替尼耐藥。

對(duì)EGFR20ins患者進(jìn)行亞組分析，JNJ-372的DCR居然達(dá)到100%！ORR為30%。如此漂亮的數(shù)據(jù)給難治的20ins患者帶來新希望。另外，在這些人群中有2例是對(duì)波奇替尼耐藥的患者，用JNJ-372治療達(dá)到了部分緩解PR及疾病控制SD。目前該研究在國內(nèi)開展，感興趣的患者朋友可報(bào)名參加。

期待四代藥物早日落地，找藥寶典為您持續(xù)關(guān)注！