【文獻(xiàn)速遞】胰島經(jīng)不住體重的折騰——體重循環(huán)降低胰島素分泌

尚振奇 2023-03-01 發(fā)布于吉林

展開全文

關(guān)鍵信息

?? 減重可以改善血糖和高胰島素血癥，但體重反復(fù)大幅波動(dòng)則會(huì)損害血糖穩(wěn)態(tài)，其中機(jī)制尚不明確。

?? 體重循環(huán)，即為體重的反復(fù)大幅增加或減輕。本研究證實(shí)了體重循環(huán)所誘導(dǎo)的葡萄糖耐量受損與胰島素分泌減少相關(guān)，而不是全身胰島素作用受損；體重循環(huán)導(dǎo)致β細(xì)胞特征性轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)下調(diào)，胰島的胰島素含量降低。

?? 體重循環(huán)時(shí)，胰腺的適應(yīng)性能力可能受到挑戰(zhàn)。

研究背景

慢性肥胖的特點(diǎn)是糖耐量受損和高胰島素血癥^1,2。盡管高胰島素血癥通常被認(rèn)為是外周胰島素抵抗的結(jié)果⁴，但對(duì)于合并肥胖的胰島素抵抗而言，高胰島素血癥可能是其驅(qū)動(dòng)因素，或至少是一個(gè)重要因素^1,3,5,6。體重循環(huán)（Weight Cycling），即為反復(fù)大幅的體重波動(dòng)（體重增加和減輕）⁷。體重循環(huán)已成為2型糖尿病的危險(xiǎn)因素⁸；與單純肥胖相比，一次或多次的體重循環(huán)會(huì)增加心血管代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^8-10。然而，體重循環(huán)對(duì)胰島素抵抗的影響機(jī)制尚不明確，是否會(huì)加速胰島β細(xì)胞功能障礙仍待探索。

近日，《Diabetes》雜志發(fā)表了一篇文章：“Weight Cycling Impairs Pancreatic Insulin Secretion but Does Not Perturb Whole-Body Insulin Action in Mice With Diet-Induced Obesity”。研究團(tuán)隊(duì)在既往研究中構(gòu)建了體重循環(huán)的小鼠模型，該小鼠模型需經(jīng)歷周期性高脂/低脂飲食誘導(dǎo)的體重增加、體重減輕和體重恢復(fù)。設(shè)立與體重增加后的實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行體重匹配的肥胖對(duì)照組。與肥胖對(duì)照組相比，體重循環(huán)小鼠的血糖異常更加嚴(yán)重^11,12，但尚不清楚這是否主要?dú)w因于胰島素作用降低、胰島功能受損，或兩者兼而有之。鑒于大多數(shù)肥胖者在1-2年內(nèi)體重恢復(fù)，揭示體重循環(huán)導(dǎo)致的血糖調(diào)節(jié)受損的機(jī)制可能具有臨床意義。本項(xiàng)研究旨在通過嚴(yán)格的體內(nèi)和體外功能實(shí)驗(yàn)，探討體重循環(huán)小鼠的血糖惡化的主要調(diào)控點(diǎn)和機(jī)制。

研究結(jié)果

1、體重循環(huán)會(huì)加重葡萄糖耐量受損，且與身體成分無關(guān)

雄性小鼠置于9周周期的高脂肪飲食（HFD）（60%脂肪，5.21 kcal/g）或低脂肪飲食（LFD）（10%脂肪，3.82 kcal/g）中，共喂養(yǎng)27周，構(gòu)建兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組：“肥胖（Obese, OB）”組小鼠和“體重循環(huán)（Weight-cycled, WC）”組小鼠（圖1A）。結(jié)果顯示，喂養(yǎng)模式結(jié)束時(shí)，OB和WC兩組小鼠的體重、累積能量攝入、脂肪重量和非脂肪重量沒有差異。腹腔內(nèi)葡萄糖推注后，WC組小鼠與OB組小鼠相比，葡萄糖清除延遲（圖1B），這與先前研究發(fā)現(xiàn)一致^11,12。

圖1 體重循環(huán)加重葡萄糖耐量受損

OB組小鼠：9周LFD+18周HFD

WC組小鼠：9周HFD+9周LFD+9周HFD

2、體重循環(huán)所誘導(dǎo)的葡萄糖耐量受損，不能歸因于胰島素作用受損

小鼠隊(duì)列1：通過高胰島素-正糖鉗夾試驗(yàn)，明確葡萄糖消耗流向和全身胰島素作用（圖2A）。結(jié)果顯示，OB組小鼠和WC組小鼠的體重、動(dòng)脈葡萄糖和葡萄糖輸注率（GIR）均無差異；在基礎(chǔ)或鉗夾條件下，兩組的內(nèi)源性葡萄糖生成（EndoRa）和葡萄糖轉(zhuǎn)化（Rd）未見差異。與OB組小鼠相比，WC組小鼠的胰島素作用似乎沒有降低。與OB組小鼠相比，WC組小鼠的鉗夾胰島素（包含內(nèi)源性胰島素和外源性人胰島素）水平顯著降低，而兩組的外源性胰島素水平?jīng)]有差異（圖2B），這表明差異是由于內(nèi)源性胰島素分泌的差異所致。因此，WC組小鼠相較于OB組小鼠的葡萄糖清除延遲，是由于較低的內(nèi)源性胰島素水平，而并非胰島素作用受損導(dǎo)致。

圖2 體重循環(huán)使得胰島素分泌減少

3、體重循環(huán)會(huì)影響體內(nèi)葡萄糖刺激的胰島素分泌，并獨(dú)立于飲食構(gòu)成

小鼠隊(duì)列2：通過高糖鉗夾試驗(yàn)（圖 3B），評(píng)估體內(nèi)葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS），探討體重循環(huán)對(duì)于體內(nèi)胰腺功能的作用。

考慮減重期間的飲食成分改變可能影響胰腺對(duì)于體重循環(huán)的反應(yīng)性，研究者構(gòu)建了除OB組小鼠和WC組小鼠外的第3組小鼠，即“體重循環(huán)的配對(duì)（WC-PF）組”小鼠——整個(gè)體重循環(huán)的實(shí)驗(yàn)期間保持HFD飲食（圖3A），匹配WC組的體重減輕階段。結(jié)果發(fā)現(xiàn)WC組和WC-PF組之間的體重曲線、能量攝入和身體成分沒有差異；空腹血糖、胰島素或NEFA水平等空腹血糖調(diào)節(jié)指數(shù)沒有差異。

WC組與OB組相比，GIR曲線下面積（AUC）減少25%（圖3C），表明葡萄糖清除率較低（高血糖鉗夾期間的GIR是葡萄糖耐量參數(shù)）；且高血糖期間的動(dòng)脈胰島素AUC降低（圖3D）。為模擬早相胰島素分泌，觀察葡萄糖輸注后10分鐘，各組之間從基礎(chǔ)血糖到峰值血糖的增加；發(fā)現(xiàn)各組的血糖增加百分比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OB: 95±10%，WC: 98±11%，WC-PF: 75±8%）。然而，OB組的早相胰島素增加百分比大約是WC組的3倍（圖3E）。WC組相較于OB組的基礎(chǔ)非?；舅幔∟EFA）水平更高（圖3F）。總之，在高糖鉗夾期間，體重循環(huán)會(huì)減少胰島素分泌，并傾向于降低葡萄糖清除率，且與飲食構(gòu)成無關(guān)。

圖3 體重循環(huán)損害體內(nèi)葡萄糖刺激的胰島素分泌

B: 高糖鉗夾試驗(yàn)，C-F: 高糖鉗夾試驗(yàn)結(jié)果

4、體重循環(huán)小鼠的離體胰島中，胰島素分泌被抑制

將小鼠的胰島分離出來，與胰島素促分泌劑體外融合，以測(cè)定動(dòng)態(tài)胰島素分泌（圖4A）。與OB組相比，使用胰島素促分泌劑IBMX（一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑）后，WC組的胰島對(duì)胰島素的反應(yīng)減弱（圖4B），表明WC組小鼠的胰島中，cAMP（環(huán)磷酸腺苷）驅(qū)動(dòng)的胰島素分泌受損，或?qū)Υ碳げ幻舾小?/span>

此外，與OB組小鼠相比，WC組小鼠的每個(gè)胰島當(dāng)量（即直徑150μm的胰島）的胰島素含量降低了約40%（圖4C）。免疫熒光成像顯示，胰島的對(duì)比度匹配圖像中，與瘦小鼠和OB組小鼠的胰島相比，WC組小鼠胰島的胰島素免疫標(biāo)記像素的強(qiáng)度有所降低（圖4D）。相較于瘦小鼠，OB組小鼠的胰島體積和胰島占胰腺面積的百分比增加（圖4E-F），而WC組小鼠的胰島無法通過增加β細(xì)胞面積和胰島體積來對(duì)高血糖進(jìn)行代償；OB組小鼠的胰島含有的β細(xì)胞約為WC組或瘦小鼠的兩倍（圖4G）。

圖4 體重循環(huán)小鼠離體胰島的胰島素分泌減少

5、體重循環(huán)小鼠的β細(xì)胞特征性轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)下調(diào)

對(duì)離體胰島進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析：與OB組胰島相比，WC組胰島中，多種驅(qū)動(dòng)胰島β細(xì)胞特性和功能的轉(zhuǎn)錄因子下調(diào)，包括Nkx6.1、Mafa、Pdx1、Ucn3和Slc2a2（圖5A）。通過免疫熒光成像，明確是否發(fā)生轉(zhuǎn)錄后變化：WC組小鼠的胰島NKX6.1和核MAFA的表達(dá)定性減少（圖5B-C），GLUT2（一種β細(xì)胞特異性GLUT，定位于胰島素陽性細(xì)胞質(zhì)膜）信號(hào)強(qiáng)度降低（圖5D）。

圖5 體重循環(huán)降低了胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)

透射電子顯微鏡進(jìn)一步確定β細(xì)胞功能特征因子的變化，及體重循環(huán)是否損害了胰島素顆粒的形成（圖6A）：與OB組相比，WC組小鼠的β細(xì)胞中，細(xì)胞質(zhì)的胰島素負(fù)荷顆粒的百分比降低了22%（P<0.05）（圖6B）；盡管總囊泡平均數(shù)量沒有差異（圖6C），空囊泡的百分比增加30%（P=0.053）（圖6D）。

圖6 體重循環(huán)損害胰島素顆粒

討論

胰島β細(xì)胞通過增加β細(xì)胞質(zhì)量和高胰島素血癥來適應(yīng)慢性營(yíng)養(yǎng)過剩^4,13。然而，胰島能夠在多大程度上適應(yīng)多次的體重增加和體重減輕尚不清楚。人類一生中會(huì)歷經(jīng)多次的熱量攝入過剩或過少，在這個(gè)過程中引起反復(fù)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)負(fù)荷和減負(fù)。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)負(fù)荷（體重增加）、減負(fù)（體重減輕）和再負(fù)荷（體重恢復(fù)）的模式可能會(huì)引發(fā)胰腺不適應(yīng)的狀態(tài)。通過研究揭示胰腺適應(yīng)性喪失的分子機(jī)制，具有重要臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，體重循環(huán)所誘導(dǎo)的葡萄糖耐量受損，不太可能歸因于外周胰島素抵抗的惡化；相反，它與胰島素分泌不足有關(guān)。與肥胖小鼠相比，體重循環(huán)小鼠體內(nèi)維持正常胰島β細(xì)胞功能所必需的因子（Mafa、Pdx1、Nkx6.1、Ucn3）表達(dá)減少，胰島內(nèi)的胰島素含量降低，表明對(duì)反復(fù)的營(yíng)養(yǎng)負(fù)荷，存在胰島的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后反應(yīng)不足?？傊芯繑?shù)據(jù)支持了一個(gè)模型，即在體重大幅波動(dòng)時(shí)，胰腺“靈活性”或“可塑性”受到挑戰(zhàn)，導(dǎo)致小鼠的高血糖和胰島素分泌不匹配。β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的恢復(fù)是否會(huì)修復(fù)體重循環(huán)引起的葡萄糖穩(wěn)態(tài)惡化，仍然需要進(jìn)一步的機(jī)制研究來明確。

參考文獻(xiàn)

1. Johnson JD. Diabetologia 2021;64:2138–2146

2. Page MM, Johnson JD. Trends Endocrinol Metab 2018;29:389–399

3. Mehran AE, Templeman NM, Brigidi GS, et al. Cell Metab 2012;16:723–737

4. Defronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795

5. Corkey BE. Diabetes 2012;61:4–13

6. Templeman NM, et al. Cell Rep 2017;20:451–463

7. Brownell KD, et al. Arch Intern Med. 1994 Jun 27;154(12):1325-30.

8. Delahanty LM, et al. Diabetes Care 2014;37:2738–2745

9. Bangalore S, et al. N Engl J Med 2017;376:1332–1340

10. Rzehak P, et al. Eur J Epidemiol 2007;22:665–673

11. Cottam MA, et al. Nat Commun 2022;13:2950

12. Anderson EK, et al. Diabetes 2013;62:3180–3188

13. Ferrannini E, et al. Diabetes 2004;53(Suppl. 3):S26–S33

《文獻(xiàn)速遞》介紹：

我們長(zhǎng)期關(guān)注內(nèi)分泌領(lǐng)域新進(jìn)展，共同監(jiān)測(cè)20余個(gè)糖尿病領(lǐng)域頂級(jí)專業(yè)雜志及網(wǎng)站，精選其中的熱點(diǎn)文章，總結(jié)提煉制作而成《文獻(xiàn)速遞》項(xiàng)目。內(nèi)容短小精悍，旨在快速傳遞文獻(xiàn)精粹。

本站是提供個(gè)人知識(shí)管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請(qǐng)注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購(gòu)買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來自：尚振奇 > 《肥胖、肥胖型糖尿病患者的治療》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)