華人病毒學(xué)家劉善慮發(fā)文：新冠新變種CH.1.1和CA.3.1來臨

醫(yī)學(xué)abeycd 2023-02-06 發(fā)布于湖北

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劉善慮，美籍華裔病毒學(xué)教授，2018年成功當(dāng)選美國微生物科學(xué)院院士?，F(xiàn)任美國俄亥俄州立大學(xué)逆轉(zhuǎn)錄病毒研究中心終身正教授、病毒學(xué)和新發(fā)病原體研究中心主任，主要從事病毒侵入細(xì)胞機(jī)制、病毒免疫逃逸機(jī)制等方面的研究工作。多年來在Science、Lancet、PNAS等國際著名雜志上發(fā)表論文110多篇，并擔(dān)任多個國際刊物的編輯、編委和評審。

近日，美國俄亥俄州立大學(xué)劉善慮團(tuán)隊與來自逆轉(zhuǎn)錄病毒研究中心、韋克斯納醫(yī)學(xué)中心、微生物感染與免疫系和傳染病研究所等多學(xué)科多領(lǐng)域的學(xué)者們共同研究了奧密克戎新亞變體XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗體逃逸程度，以及它們對S刺突蛋白生物學(xué)的影響表明：

奧密克戎突變體XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1對單價和二價mRNA疫苗都具有高度耐藥性，目前體內(nèi)的中和抗體不足以中和以上奧密克戎突變體。此外，從免疫逃逸程度來看，相較于XBB.1.5，雖然突變體CH.1.1和CA.3.1的感染能力降低，但免疫逃逸的能力卻很強(qiáng)，很可能是下一次流行的主要病毒株。

--分析--

S蛋白29位L452R突變，使得奧密克戎致病性降低，傳播性增強(qiáng)，免疫逃逸增強(qiáng)。2022年初，奧密克戎BA.1/BA1.1變體的出現(xiàn)標(biāo)志著這場大流行的轉(zhuǎn)折點，2022年期間，奧密克戎變異株原型已經(jīng)產(chǎn)生了許多亞變異株，其中許多表現(xiàn)出更高程度的免疫逃逸，危及疫苗接種的效力。CH.1.1于2022年11月在東南亞出現(xiàn)，目前占英國和新西蘭部分地區(qū)感染人數(shù)的25%以上。且以前出現(xiàn)在致病性更強(qiáng)的Delta變體和高度傳播的BA.4/5變體中的S蛋白29位氨基酸L452R突變，同樣出現(xiàn)在了此突變體中。CA.3.1于2022年12月在美國出現(xiàn)，也攜帶這種關(guān)鍵的L452R突變。

在細(xì)胞中，奧密克戎亞變異株XBB.1.5表現(xiàn)出病毒感染力的增加。研究表明，XBB和XBB.1.5在HEK293T-ACE2細(xì)胞中均表現(xiàn)出更強(qiáng)的感染力，與D614G相比，L452R突變滴度分別高1.9倍（p<0.001）和2.2倍（p<0.0001）。值得注意的是，XBB.1.5的傳染性并不顯著高于XBB（p>0.05）。然而，奧密克戎亞變異株CH.1.1和CA.3.1的傳染性卻顯著下降，滴度分別比D614G低2.5倍（p<0.05）和2.4倍（p<0.05）。

二價疫苗免疫血清中，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗體逃逸現(xiàn)象。研究人員首先檢查了14名受試者免疫血清的中和抵抗力，這些受試者除了接受單價mRNA疫苗外，還接受了二價加強(qiáng)劑。其中，12名受試者接種了3劑次單價Moderna mRNA-1273或Pfizer BioNTech BNT162b2疫苗，隨后又接種了1劑次二價Pfizer或Moderna疫苗，1名受試者分別接種了2劑次單價Pfizer-BioNTech BNT1 62b2疫苗和1劑次二值Pfizer疫苗，1名受試者接受4劑次單價輝瑞-BioNTech BNT162b2疫苗后加強(qiáng)1劑次二價輝瑞疫苗。結(jié)果表明，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1表現(xiàn)出較強(qiáng)的中和抗體逃逸現(xiàn)象，平均中和抗體nAb滴度分別比BA.4/5低4.6倍（p<0.0001）、16.7倍（p<00.0001）和17.7倍（p<0.0001），差異顯著。與親本相比，CH.1.1的免疫逃逸率高于其親本BA2.75.2-N1199D，nAb滴度降低了2.7倍（p<0.0001），而CA.3.1的免疫逃逸比其親本BA.2.75.2更強(qiáng)，nAb效價降低了3.0倍（p<00.0001）。

三劑次疫苗免疫血清中，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1表現(xiàn)出幾乎完全的中和抗體逃逸現(xiàn)象。研究表明，3劑mRNA疫苗對D614G、BA.2和BA.4/5的平均nAb滴度比二價mRNA疫苗低約2.1-5.6倍。XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和敏感性顯著降低，它們表現(xiàn)出中和抗體的完全逃逸狀態(tài)，平均nAb滴度分別比BA.4/5低3.3倍（p<0.05）、24.6倍（p<0.0001）和21.9倍（p<0.0001）。類似地，CH.1.1和CA.3.1亞變異株的nAb滴度也顯著低于其親本BA.2.75.2-N1199D和BA2.75.2。這表明，隨著病毒的變異，疫苗設(shè)計時的交叉保護(hù)力策略需要考慮在內(nèi)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，奧密克戎突變體XBB.1.5逃逸三劑次的mRNA疫苗所產(chǎn)生的中和抗體的現(xiàn)象會被加強(qiáng)的二價mRNA免疫所挽救。

病毒感染者血清中，奧密克戎亞變體XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1對BA.4/5的中和逃避現(xiàn)象。研究人員隨機(jī)抽取了俄亥俄州哥倫布市第一應(yīng)答者和新冠肺炎陽性家庭接觸者（n=20，BA.4/5感染者）的血清樣本，并檢測了其對XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗性。結(jié)果表明，與上述二價和一價mRNA疫苗免疫的結(jié)果相似，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的中和抗性幾乎被完全逃逸，nAb滴度分別比BA.4/5低2.6倍（p>0.05）、3.0倍（p<0.05）和4.1倍（p<0.05）。

關(guān)鍵S蛋白生物活性，XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的融合性、表面表達(dá)和加工現(xiàn)象。本研究中，科研人員對XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1的S蛋白生物學(xué)方面與其親本做了比較，包括進(jìn)入宿主細(xì)胞、表面表達(dá)、融合性和加工等方面。結(jié)果表明，XBB.1.5中，S1/S蛋白和S2/S蛋白較高的表達(dá)量可能是加速突變性病毒XBB.1.5進(jìn)行蛋白-蛋白融合，從而提高病毒對細(xì)胞的感染速率，加快病毒傳染性的的一個依據(jù)。

--小結(jié)--

總而言之，本次研究強(qiáng)調(diào)了3劑次mRNA疫苗對新出現(xiàn)的奧密克戎亞變異株的預(yù)防效力持續(xù)減弱。盡管某些亞變體，特別是CH.1.1和CA.3.1的逃逸現(xiàn)象仍然很明顯，但仍有數(shù)據(jù)表明，通過使用二價mRNA疫苗加強(qiáng)劑可以部分挽救這種免疫逃逸效應(yīng)。

此外，盡管奧密克戎突變體XBB.1.5、CH.1.1和CA.3.1在現(xiàn)有機(jī)體中和抗體水平下發(fā)生了免疫逃逸，但繼續(xù)完善現(xiàn)有疫苗接種策略仍然是必要的。奧密克戎亞變異株S蛋白的生物學(xué)特性，特別是XBB譜系的S蛋白的持續(xù)進(jìn)化警示我們持續(xù)監(jiān)測新出現(xiàn)變異株的重要性，堤防下一次“羊”。

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