奧密克戎亞分支。

自2021年底奧密克戎（Omicron）亞型出現(xiàn)以來，新冠病毒變異株在全球掀起多輪疫情，持續(xù)向加強(qiáng)免疫逃逸的方向進(jìn)化。全球多國主要流行株已被BQ.1和XBB家族替代，而中國目前流行的仍以奧密克戎BA.5亞分支BA.5.2和BF.7（BA.5.2.1.7的縮寫）為主。

BQ.1是奧密克戎BA.5變異產(chǎn)生的第六代亞分支，而BQ.1.1是BQ.1的第一代亞分支。12月13日，據(jù)中國疾控中心通報(bào)，中國已在9個(gè)省份的本土病例中檢出BQ.1及其亞分支49例，但尚未廣泛流行，也未觀察到患者感染BQ.1后，臨床嚴(yán)重程度較其他變異株有所增加?！斑@些進(jìn)化分支致病力明顯減弱，致重癥和死亡比例明顯低于早期流行的變異毒株。”

新毒株的出現(xiàn)是否會(huì)增加二次感染的可能，引起公眾關(guān)注。北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心副研究員曹云龍致力于新冠病毒突變免疫逃逸機(jī)制研究。在近日的公開演講中，他援引以色列的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，近一年來，以色列新冠再感染率隨著新的毒株流行而走高，近幾周來，BQ.1.1和XBB（兩個(gè)奧密克戎亞變體BJ.1和BA.2.75的組合）大流行下，再感染率從20%上升到35%并且仍在增長，而在BA.1和BA.5流行時(shí)期，再感染率高峰分別超過15%和20%。

以色列統(tǒng)計(jì)的奧密克戎不同亞型的再感染率。受訪者供圖

曹云龍表示，這意味著群體免疫對(duì)于新突變株的防感染作用很弱，新的突變株會(huì)逃逸之前疫苗接種和自然感染所建立的免疫屏障，“感染新冠后短時(shí)間內(nèi)可能三到四個(gè)月內(nèi)不會(huì)感染，但對(duì)于一些免疫力較差的人，一年內(nèi)感染好多次，在歐美國家已經(jīng)司空見慣。”

“只要有感染，就會(huì)有重癥和死亡，即使比例降低，但感染基數(shù)較大的情況下，總的絕對(duì)數(shù)也會(huì)令人擔(dān)憂。”曹云龍認(rèn)為，雖然奧密克戎致病性下降，但依然會(huì)引發(fā)高危人群死亡以及后遺癥風(fēng)險(xiǎn)，“因此我們還需要持續(xù)監(jiān)測(cè)奧密克戎以及后續(xù)可能出現(xiàn)的變異株在致病性、重癥率、后遺癥風(fēng)險(xiǎn)等方面的變化?！?/p>

新毒株流行或縮短二次感染“安全窗口”

目前，北京流行的變異株以BF.7為主，廣州流行的變異株以BA.5.2為主。有網(wǎng)友反映，北京患者的感染癥狀似乎比廣州患者嚴(yán)重，是否意味著BF.7的致病力高于BA5.2？北京市呼吸疾病研究所所長童朝暉在接受采訪時(shí)指出，只要病毒還是奧密克戎分支，其毒性、致病力和傳染性不會(huì)有本質(zhì)改變，“百分之九十幾都在上呼吸道癥狀”，癥狀輕重主要因人而異，和自身免疫力、年齡、基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

北京佑安醫(yī)院感染綜合科主任醫(yī)師、小湯山方艙醫(yī)院醫(yī)療專家李侗曾此前曾介紹，BF.7變異株是國內(nèi)奧密克戎“家族”里傳播力最強(qiáng)的亞分支，傳染性和隱匿性都更強(qiáng)，R0值（即在沒有干預(yù)的情況下，在一個(gè)全部是易感人群的環(huán)境中，平均一個(gè)患者可以傳染的人數(shù)）可達(dá)10到18.6。

曹云龍告訴澎湃科技記者，BF.7的局部進(jìn)化優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在免疫逃逸能力的顯著增強(qiáng)。目前沒有證據(jù)表明BA.5.2和BF.7在傳染力和致病力上有差異。傳染力和致病力的研究需要在病毒流行幾個(gè)月后才能回顧性開展。

曹云龍研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于三針滅活疫苗接種者，在之前BA.1、BA.2、BA.5已有的強(qiáng)烈免疫逃逸的基礎(chǔ)上，近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BQ.1.1.10（或BQ.1.18）、XBB顯示出進(jìn)一步的抗體逃逸，導(dǎo)致中和抗體滴度幾乎低于檢測(cè)下限（20倍稀釋）。

“即使是接種疫苗的突破感染康復(fù)者也很難預(yù)防再感染?！辈茉讫埮e例稱，接種三針滅活疫苗后又感染了BA.5的患者，康復(fù)一個(gè)月后的血漿對(duì)BA.5和BF.7的中和滴度較高，但對(duì)BQ.1.1.10（BQ.1.18）、XBB等亞型的防感染作用較低。而康復(fù)兩三個(gè)月后，中和滴度還會(huì)再下降至少兩三倍。

曹云龍解釋，BA.5.2和BF.7都屬于奧密克戎BA.5支系，氨基酸序列有較高的相似度，在理論上應(yīng)該有較好的交叉保護(hù)，發(fā)生交叉感染的概率較低。上述檢測(cè)也證明，BA.5感染者短期內(nèi)再感染BF.7的概率較低，但是，BF.7對(duì)BA.5康復(fù)者血漿確實(shí)造成了一定程度的逃逸，所以BA.5感染者再次感染BF.7的概率要高于BA.5再感染。

奧密克戎趨同突變株對(duì)mRNA疫苗導(dǎo)致嚴(yán)重免疫逃逸。受訪者供圖

該團(tuán)隊(duì)還找了大量接種mRNA疫苗的患者血漿樣本，其中有不少樣本接種了兩針滅活疫苗、兩針mRNA疫苗再加上感染了BA.5，相當(dāng)于五次免疫加強(qiáng)，但其康復(fù)一個(gè)月后的血漿對(duì)于最新突變株的中和抗體滴度仍然較低，可能再過兩個(gè)月就無法防止再感染。這意味著，mRNA疫苗與滅活疫苗類似，在防止XBB和BQ.1.1突破感染方面的作用也十分有限。

“作為我國人群主要的免疫背景，三針原始株滅活疫苗，特別是大多數(shù)人距離接種第三針已經(jīng)過去半年以上，已經(jīng)無法對(duì)部分最新的Omicron亞型產(chǎn)生較高的防感染作用，會(huì)導(dǎo)致我國絕大多數(shù)人群對(duì)此類新突變株易感?！辈茉讫堈f。

他認(rèn)為，對(duì)于目前國內(nèi)的流行株而言，許多專家提到的“感染后半年內(nèi)通常不會(huì)再次感染”的說法基本是正確的，但隨著具備更強(qiáng)免疫逃逸能力的新毒株流行，再次感染的安全窗口可能會(huì)縮短。而且，每個(gè)人的具體情況也因人而異，波動(dòng)較大。

不應(yīng)以自然感染代替接種疫苗

2020年6月，《自然-醫(yī)學(xué)》雜志曾刊登一篇重慶學(xué)者對(duì)于新冠無癥狀感染者的臨床和免疫學(xué)評(píng)估的論文，對(duì)37位新冠無癥狀感染者的追蹤研究發(fā)現(xiàn)，81.1%的無癥狀感染者在康復(fù)8周后抗體水平下降，而同期有癥狀感染者抗體水平下降的比例是62.2%。

曹云龍稱，該研究結(jié)果表明，無癥狀感染誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答要弱于有癥狀感染，“理論上來講無癥狀感染者二次感染風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)會(huì)更高一點(diǎn)，但是目前仍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來證實(shí)這一結(jié)論，也不清楚具體會(huì)高多少?！?/p>

《自然-醫(yī)學(xué)》雜志上月刊登的另一篇論文近日也引發(fā)大量關(guān)注。這項(xiàng)針對(duì)美國退伍軍人中新冠患者的研究顯示，與未再次感染者相比，新冠再感染者死亡的可能性要高出一倍，住院可能性則高出兩倍，患肺部疾病、心臟病、腦部疾病的可能性分別高3.5倍、3倍和1.6倍。

曹云龍認(rèn)為，該研究中的患者大多是老年人，相關(guān)結(jié)論可能無法適用于其他年齡群體。但這個(gè)結(jié)果提示老年人會(huì)面臨更高的后遺癥風(fēng)險(xiǎn)，再次強(qiáng)調(diào)了老年人接種疫苗的重要性。

科學(xué)界普遍認(rèn)為，接種疫苗的主要目的不是防感染而是防重癥。香港今年1月1日至3 月31日BA.2大流行期間大規(guī)模新冠病例研究表明，65歲以上老年人如接種兩劑新冠滅活疫苗，新冠重癥保護(hù)效率達(dá)到58.9%，接種滅活疫苗或mRNA疫苗加強(qiáng)針，重癥保護(hù)效率分別提高到88%和95.2%。

曹云龍解釋，目前的疫苗防重癥效果比較好，是因?yàn)榻臃N疫苗后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一些有效抗體的記憶B細(xì)胞，在病毒侵入后這些記憶B細(xì)胞可以很快被激活，在3-7天內(nèi)很快產(chǎn)生新的抗體，從而可以有效防重癥。

相對(duì)的，疫苗防感染主要通過誘導(dǎo)中和抗體來實(shí)現(xiàn)，防感染的效果取決于暴露時(shí)有效抗體的中和滴度。由于注射疫苗誘導(dǎo)的抗體大部分在血液中循環(huán)，很難進(jìn)入上呼吸道，且誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體會(huì)被新突變株逃逸，加上抗體滴度隨時(shí)間自然衰減的影響，導(dǎo)致目前的疫苗防感染效果不好。

“疫苗接種建立的免疫屏障雖然不能有效預(yù)防新毒株的再感染，但對(duì)于癥狀的減輕和后遺癥的減少仍有不錯(cuò)的保護(hù)作用?！辈茉讫埐⒉毁澩宰匀桓腥敬娼臃N疫苗。一方面，新突變株的再感染率很高，感染一次也不能預(yù)防新毒株再次感染；另一方面，感染副反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于疫苗接種的副作用，尤其是對(duì)于老年人等高風(fēng)險(xiǎn)人群來說，疫苗接種是最安全的選擇。

新冠病毒進(jìn)化進(jìn)入“變異湯”新階段。

新冠病毒加速趨同進(jìn)化

曹云龍?jiān)谘葜v中指出，此前Alpha→Delta→BA.1→BA.2→BA.5，是非常清晰的單一毒株的依次更替。但今年9月份以來，這種規(guī)律已被打破，各類突變株百花齊放，上百種突變株在全球范圍內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)，且每種突變株與BA.5相比都具有增長優(yōu)勢(shì)，這種新冠病毒進(jìn)化現(xiàn)象是前所未有的。

目前BQ.1和XBB是流行度最高的兩個(gè)突變株家族。BQ.1來源于奧密克戎BA.5株，其子系BQ.1.1已經(jīng)成為全球主要流行株。而作為兩個(gè)奧密克戎BA.2后代突變株的重組體的XBB，有極強(qiáng)的免疫逃逸能力，在出現(xiàn)后短短兩周內(nèi)就在新加坡成為主要流行株，印度也基本被XBB所占據(jù)。二者在歐美廣泛流行，上升趨勢(shì)顯著。

這些新變異株的崛起，主要“歸功”于病毒刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD）發(fā)生突變，幫助新冠病毒逃逸新冠疫苗和自然感染誘導(dǎo)的中和性抗體。而且RBD突變?cè)蕉?，變異株的崛起速度似乎越快。BQ.1.1有6個(gè)RBD突變，比BQ.1多了一個(gè)關(guān)鍵突變，而XBB的RBD突變有7個(gè)。

曹云龍指出，這些新的奧密克戎突變株的受體結(jié)合域（RBD）所攜帶的突變表現(xiàn)出趨同效應(yīng)，在整個(gè)RBD上有7-10個(gè)突變位點(diǎn)相同，是此前新冠疫情中不曾見過的，這表明：這些趨同進(jìn)化的突變位點(diǎn)具備很高的選擇優(yōu)勢(shì)，而且進(jìn)化壓力非常集中，才會(huì)最終導(dǎo)致趨同進(jìn)化且進(jìn)化速度加快。

為什么新冠病毒變異會(huì)出現(xiàn)這樣的趨勢(shì)？曹云龍/謝曉亮院士所在研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，奧密克戎突破感染在極大程度上受限于“免疫印跡”，也稱“免疫原罪”。也就是說，接種過原始毒株的疫苗后，感染其他突變株主要喚起的還是原始株疫苗所誘導(dǎo)的記憶B細(xì)胞，很少產(chǎn)生針對(duì)新毒株的特異性中和抗體。相關(guān)論文今年6月發(fā)表于《自然》雜志，在國際學(xué)術(shù)界引起廣泛關(guān)注。

奧密克戎突破感染誘導(dǎo)的抗體分布。交叉結(jié)合抗體主要富集于E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2競(jìng)爭(zhēng)表位，且中和活性較差，隨著病毒變異，突破感染誘導(dǎo)的這類抗體例不斷上升。受訪者供圖

“我們?nèi)梭w的免疫識(shí)別系統(tǒng)，在打過原始毒株疫苗后，更喜歡能同時(shí)結(jié)合感染毒株和原始毒株的抗體，原始株、BA.2、BA.5突破感染誘導(dǎo)的這類抗體的比例從30%一直上升到70%，但它們并不是'有效抗體’，只結(jié)合但不中和，而且不能阻斷病毒結(jié)合受體ACE2。”曹云龍說，在有效抗體占比越來越少的情況下，抗體表位多樣性也越來越低，從而導(dǎo)致病毒免疫壓力越來越集中，各毒株獨(dú)立進(jìn)化可選擇的突變逃逸位點(diǎn)顯著減少。

疫苗和抗體藥物失效，未來如何應(yīng)對(duì)？

目前國外已有基于奧密克戎亞型的二價(jià)疫苗，英國批準(zhǔn)的疫苗使用的是BA.1，而美國批準(zhǔn)的疫苗使用的是BA.5。不過它們防感染的作用可能不如預(yù)期。按照“免疫印跡”原理，這些疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體，最容易識(shí)別的仍然是最早的新冠原始株，而不是奧密克戎毒株。

曹云龍?jiān)诮邮堋蹲匀弧冯s志采訪時(shí)稱，這些加強(qiáng)針可能需要打兩劑才能產(chǎn)生高水平的奧密克戎特異性中和抗體。在他看來，在大部分民眾已經(jīng)接種原始毒株疫苗的情況下，即使再基于新毒株開發(fā)吸入式疫苗進(jìn)行免疫加強(qiáng)，也很難產(chǎn)生大量針對(duì)新毒株的特異性中和抗體，但吸入式疫苗相比以往的注射式疫苗已經(jīng)是一步重要突破。

新冠病毒加速進(jìn)化的免疫逃逸能力，也使得全部獲批中和抗體藥物宣告失效。此前禮來公司bebtelovimab是唯一在體外保留了對(duì)BA.5有效中和活性的抗體藥物，但最近已被確認(rèn)對(duì)BQ.1和BQ.1.1變異株不具有中和活性。11月30日，美國FDA已取消bebtelovimab的緊急使用授權(quán)。

曹云龍所在研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)構(gòu)建了基于中和抗體免疫壓力的新冠病毒RBD進(jìn)化趨勢(shì)預(yù)測(cè)模型。今年7月，他們構(gòu)建了在BA.2.75和BA.5突變株的基礎(chǔ)上攜帶不同RBD和NTD趨同突變的假病毒，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了10月份大量出現(xiàn)的BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白上的另一重要區(qū)域——N端結(jié)構(gòu)域，研究發(fā)現(xiàn)，XBB在編碼NTD的基因組區(qū)段中也有突變，使其能夠感染對(duì)BQ.1及其近親免疫的人群，而BQ.1家族，包括BQ.1.1獲得NTD突變的速度也快得驚人。

“病毒趨同進(jìn)化，最終是否有一個(gè)進(jìn)化的終點(diǎn)？在獲得全部突變后，它的免疫逃逸能力能有多強(qiáng)，我們現(xiàn)在的疫苗是否會(huì)完全無效？”這也是曹云龍感到好奇的問題。他告訴澎湃科技記者，目前基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)新冠病毒在一定時(shí)間范圍內(nèi)（幾個(gè)月到半年）的突變規(guī)律，但是病毒還會(huì)持續(xù)突變，“現(xiàn)在無法預(yù)測(cè)病毒最終的進(jìn)化結(jié)局，不過我們會(huì)一直基于目前人群的免疫背景更新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果可以預(yù)測(cè)新冠在未來一段時(shí)間內(nèi)的進(jìn)化趨勢(shì)，就可以提前制備疫苗和抗體藥物去應(yīng)對(duì)未來可能出現(xiàn)的疫情，這正是我們?cè)谧龅墓ぷ?。?/p>

從非典康復(fù)者篩選出的廣譜中和抗體組合SA58/SA55。

2022年8月，曹云龍所在研究團(tuán)隊(duì)宣布，在接種過三針新冠疫苗的非典（SARS）康復(fù)者中篩選出廣譜中和抗體組合SA55/SA58，轉(zhuǎn)讓給北京科興中維生物技術(shù)有限公司開展臨床。據(jù)曹云龍介紹，SA55是目前國際上唯一對(duì)包括BQ.1和XBB在內(nèi)所有當(dāng)前流行株都有效的臨床階段抗體藥物，SA58對(duì)于BF.7也有效。

“由于SA55抗體在人群中非常稀缺，因此其對(duì)應(yīng)的逃逸位點(diǎn)幾乎不存在免疫壓力，新冠病毒很難進(jìn)化出相應(yīng)逃逸的突變株。”曹云龍介紹，目前開發(fā)的SA55/SA58噴霧劑，可以用于暴露后預(yù)防，噴一次提供的即時(shí)保護(hù)可維持6-12小時(shí)，初步的單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，預(yù)防效率可達(dá)到80%以上，且成本較低，方便使用。目前正在進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將來可以大規(guī)模使用。