撰文作者：王數(shù)

重度抑郁癥(MDD) 是一種分子病因?qū)W尚不清楚的精神疾病。不同分子水平上的研究表明，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制涉及多種高度復(fù)雜、相互關(guān)聯(lián)的代謝通路，主要包括單胺、HPA軸、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)發(fā)生、興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞、線粒體功能障礙、表觀遺傳學(xué)、炎癥、阿片系統(tǒng)、髓鞘化和腸-腦軸等。

2022年10月6日德國馬克斯·普朗克精神病學(xué)研究所Theo Rein在Mol Psychiatry期刊上發(fā)表的文章全面總結(jié)了抑郁癥的六大發(fā)病機(jī)制假說，闡明信號(hào)通路和分子系統(tǒng)在抑郁中如何相互作用，以及每個(gè)通路或系統(tǒng)與突觸傳遞的關(guān)系。

圖1：抑郁癥的分子機(jī)制

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單胺假說

最初支持“抑郁癥的單胺假說”的證據(jù)是，單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)抗抑郁藥可以通過增強(qiáng)5-羥色胺和去甲腎上腺素的活性來改善抑郁癥狀。雖然后來有許多研究支持這一假說，但其缺陷是：抗抑郁藥物的臨床起效時(shí)間通常需要數(shù)周，而藥物幾乎可以瞬間提高單胺水平。

此外，大約三分之一的抑郁癥患者對僅通過抑制單胺重吸收而起作用的抗抑郁藥沒有反應(yīng)，而且限制5-羥色胺前體色氨酸的可用性并不會(huì)在所有患者中誘發(fā)抑郁發(fā)作。因此，單胺缺乏假說在抑郁患者中可能并不普遍，這表明了其他途徑和神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁相關(guān)。

抑郁癥與大腦、腦脊液和外周組織的其他神經(jīng)遞質(zhì)紊亂相關(guān)，包括GABA和谷氨酸能系統(tǒng)。抑郁患者特定腦區(qū)的谷氨酸水平降低。因此，新開發(fā)的抗抑郁藥治療側(cè)重于通過靶向AMPA受體或2型代謝型谷氨酸受體來逆轉(zhuǎn)谷氨酸和GABA缺陷。這也導(dǎo)致了快速抗抑郁藥(如氯胺酮)的發(fā)現(xiàn)。

在基礎(chǔ)研究和臨床研究中，氯胺酮可快速增加谷氨酸信號(hào)，產(chǎn)生快速、持續(xù)的抗抑郁作用。氯胺酮通過阻斷NMDA受體從而阻斷GABA能神經(jīng)元中的興奮性谷氨酸信號(hào)，從而增加了前額葉皮層的總體活性。

單胺不僅直接影響突觸神經(jīng)傳遞，還可以通過其G蛋白偶聯(lián)受體間接影響胞內(nèi)通路。其中，阿片受體通過異源二聚化與5-HT和多巴胺受體發(fā)生功能相互作用。大量的臨床和臨床前證據(jù)表明阿片類受體參與MDD病理。阿片受體通過激活G蛋白介導(dǎo)的機(jī)制負(fù)向調(diào)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)釋放和興奮性，導(dǎo)致鉀通道功能增強(qiáng)，細(xì)胞去極化，抑制電壓門控鈣通道功能，負(fù)向調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)一步影響神經(jīng)元活性和可塑性。

圖2：血清素、阿片和BDNF的受體相關(guān)信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性及突觸功能

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神經(jīng)營養(yǎng)因子假說

“抑郁癥的神經(jīng)營養(yǎng)假說”認(rèn)為神經(jīng)營養(yǎng)支持的中斷是MDD相關(guān)突觸和腦相關(guān)功能改變的關(guān)鍵機(jī)制。神經(jīng)營養(yǎng)因子負(fù)責(zé)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)形成、支持和可塑性。其中，BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，可以激活原肌球蛋白相關(guān)激酶(Trk)和p75受體。大量研究表明持續(xù)抑郁和復(fù)發(fā)患者、抑郁癥動(dòng)物模型中，血液中神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低。值得注意的是，抗抑郁治療和電休克治療增加BDNF水平。

傳統(tǒng)和快速抗抑郁藥起效不僅需要BDNF表達(dá)及其下游信號(hào)，而且抗抑郁藥可以直接結(jié)合TrkB二聚體的跨膜結(jié)構(gòu)域，使多蛋白復(fù)合體形成穩(wěn)定的構(gòu)象，促進(jìn)TrkB與BDNF的結(jié)合。通過Trk受體，神經(jīng)營養(yǎng)因子可以激活細(xì)胞信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，軸突生長，樹突生長和修剪，以及整體正常的神經(jīng)元功能。

BDNF最顯著的作用之一是促進(jìn)海馬成年神經(jīng)發(fā)生，可能通過上述大多數(shù)信號(hào)傳導(dǎo)起作用。MDD中的海馬神經(jīng)發(fā)生缺陷與尸檢發(fā)現(xiàn)的海馬大小和體積減小、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量下降以及細(xì)胞大小的減少有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生和突觸活動(dòng)之間存在顯著相關(guān)性，包括長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。成年新生神經(jīng)元可以通過重新分配已存在的突觸來調(diào)節(jié)樹突棘密度和興奮性突觸傳遞。重要的是，抗抑郁藥可誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生，增加可塑性，并逆轉(zhuǎn)海馬萎縮。

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 HPA軸假說

應(yīng)激暴露（特別是在生命早期），是研究得最完整和已確定的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)因素。HPA軸是協(xié)調(diào)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵。機(jī)體通過應(yīng)激分泌的糖皮質(zhì)激素激活糖皮質(zhì)激素受體(GRs)的負(fù)反饋機(jī)制來終止應(yīng)激反應(yīng)。在一些抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平升高、HPA過度活動(dòng)和HPA軸負(fù)反饋功能失調(diào)。因此，針對HPA軸的多種藥物被開發(fā)用于治療抑郁癥，包括皮質(zhì)類固醇合成抑制劑，GR拮抗劑，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體拮抗劑。

應(yīng)激誘導(dǎo)大腦樹突頂端和突觸后樹突棘萎縮，導(dǎo)致顯著的突觸重構(gòu)。機(jī)制上，糖皮質(zhì)激素通過激活膜受體，增加前額葉皮層中易于釋放的谷氨酸囊泡池。應(yīng)激的突觸和行為效應(yīng)也通過阿片系統(tǒng)介導(dǎo)。糖皮質(zhì)激素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與大多數(shù)與抑郁相關(guān)的通路交互作用，如BDNF, FKBP51和自噬通路。

圖3：應(yīng)激信號(hào)與多種抑郁相關(guān)的通路交織

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細(xì)胞因子假說

“抑郁癥的細(xì)胞因子假說”認(rèn)為MDD和炎癥過程的失調(diào)是雙向的。持續(xù)的免疫反應(yīng)，如感染、惡性腫瘤或自身免疫疾病，可導(dǎo)致抑郁。事實(shí)上，增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)與MDD相關(guān)。與MDD相關(guān)的特異性促炎細(xì)胞因子及其受體包括IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-2受體、IL-4、IL-10、IL-1受體拮抗劑、轉(zhuǎn)化生長因子-β和c反應(yīng)蛋白(CRP)。促炎細(xì)胞因子也與MDD嚴(yán)重程度相關(guān)。

人們提出許多機(jī)制解釋MDD中炎癥的發(fā)生，包括炎癥小體信號(hào)通路、氧化應(yīng)激、BBB通透性改變及外周免疫細(xì)胞入腦等。炎癥通路影響突觸活性的機(jī)制包括促炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)NMDA和AMPA受體亞基的表達(dá)，減少AMPA受體磷酸化，最終影響谷氨酸突觸和LTP相關(guān)過程。

免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關(guān)，糖皮質(zhì)激素在不同情況下發(fā)揮促炎或抗炎作用。此外，MDD中增加的炎癥介質(zhì)可顯著干擾線粒體氧化磷酸化和ATP生成，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加。

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線粒體假說和氧化應(yīng)激假說

支持“抑郁癥的線粒體假說”的證據(jù)是，大量研究發(fā)現(xiàn)一些抑郁患者存在線粒體功能紊亂，線粒體結(jié)構(gòu)和功能改變，包括ATP生成減少，線粒體動(dòng)力學(xué) (融合、分裂、線粒體自噬) 紊亂。線粒體功能紊亂還會(huì)產(chǎn)生自由基和氧化應(yīng)激。在抑郁癥中氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高，而抗氧化能力降低。此外，隨著疾病的進(jìn)展，線粒體功能障礙和氧化損傷呈進(jìn)行性發(fā)展。

因此，"抑郁癥的氧化應(yīng)激假說"提出氧化應(yīng)激是導(dǎo)致抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)改變的原因。正常水平的活性氧(ROS)是重要的信號(hào)分子，在神經(jīng)元細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，當(dāng)處于高水平和低抗氧化劑存在時(shí)，ROS可能對神經(jīng)元和LTP有害。氧化應(yīng)激的增加可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的線粒體損傷，增加細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致炎癥信號(hào)。

線粒體通過多種方式調(diào)節(jié)突觸功能和可塑性，包括ATP的產(chǎn)生，Ca2+緩沖和信號(hào)傳遞，神經(jīng)遞質(zhì)的合成，建立和維持膜興奮性，以及調(diào)節(jié)突觸囊泡池和神經(jīng)遞質(zhì)釋放。線粒體可以產(chǎn)生突觸可塑性所需的氧和氮，并激活樹突中caspase，誘導(dǎo)突觸后樹突棘的清除。

圖4：線粒體功能障礙在抑郁癥中的作用及其對突觸功能的影響

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“微生物-腸-腦軸”假說

支持“腸-腦軸”假說的證據(jù)是：MDD中的腸道微生物組的改變。反之，補(bǔ)充益生菌或地中海飲食對患者產(chǎn)生抗抑郁作用。微生物組改變和抑郁樣行為之間的因果關(guān)系也可以從糞菌移植微生物群或特定細(xì)菌實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。微生物通過特定分子調(diào)節(jié)突觸功能影響大腦活性。典型例子是犬尿氨酸途徑，它是必需氨基酸色氨酸的代謝產(chǎn)物。色氨酸是最早報(bào)道（60-80多年前）與抑郁癥有關(guān)的營養(yǎng)物質(zhì)之一。

色氨酸轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺與突觸功能和抑郁明顯相關(guān)。然而，色氨酸主要通過犬尿氨酸代謝途徑，產(chǎn)生神經(jīng)毒性(如喹啉酸)和神經(jīng)保護(hù)(如犬尿酸)代謝物。犬尿酸通過與甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，作為谷氨酸受體拮抗劑直接作用于突觸。而喹啉酸是谷氨酸受體激動(dòng)劑，增強(qiáng)谷氨酸的釋放，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的再攝取。

圖5：腸道微生物及其代謝物在抑郁癥中發(fā)揮作用的例證-犬尿氨酸通路

總結(jié)

這篇綜述總結(jié)了促成抑郁癥發(fā)生發(fā)展的主要通路和系統(tǒng)之間的分子聯(lián)系。每個(gè)通路的相對貢獻(xiàn)在患者個(gè)體之間有所不同，這反映了疾病的高度復(fù)雜性。完全理解多種分子途徑與MDD的關(guān)聯(lián)是不現(xiàn)實(shí)的。

【參考文獻(xiàn)】

1.Fries, G.R., Saldana, V.A., Finnstein, J. et al. Molecular pathways of major depressive disorder converge on the synapse. Mol Psychiatry (2022). 

文章中圖片均來自于參考文獻(xiàn)

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