人類機體內(nèi)由各種生化物質(zhì)構成的“互聯(lián)網(wǎng)”——信號通路，可將各個細胞彼此聯(lián)系起來，并且相互影響相互制約。信號通路一旦發(fā)生異常就會引起細胞代謝異常，就會導致各種疾病的發(fā)生。眾多科研者也對種種信號通路進行深入解析，期冀為人類疾病的發(fā)病機制或治療上提供一種新的見解和方法。而Science雜志則收集了2016年里神經(jīng)科學、免疫學和代謝領域里信號通路相關的重磅級亮點研究以饗讀者。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號通路

盡管用阿片類藥物緩解疼痛的做法可以追溯到數(shù)千年前，但該類藥物也因嚴重的副作用如成癮性、潛在的致命性呼吸抑制作用等而受人詬病。目前阿片類藥物的濫用不斷升級，已成為了世界范圍內(nèi)的嚴重問題?，F(xiàn)已知道阿片類止痛劑可作為G蛋白偶聯(lián)受體μ-opioid 受體的一種激動劑，能激活Gαi依賴性和β-arrestin依賴性的兩種信號通路；前者可以緩解疼痛，而后者則會對機體產(chǎn)生不良的影響。

為了研發(fā)一種無副作用的新型止痛劑，Manglik等研究者基于已經(jīng)報道的μ-opioid受體的晶體結構，利用計算機分子對接技術來對3百萬多種化合物進行篩選，找出了能夠匹配受體結合槽的分子而且該分子能以一種新的構型來穩(wěn)定μ-opioid受體，表現(xiàn)出了側重激活Gαi依賴性通路的獨特活性。然后他們對該分子進行結構優(yōu)化并合成了化合物PZM21（IC50=1 nM），能夠長久的緩解疼痛并沒有成癮性和其他副作用。

自從1985年發(fā)現(xiàn)朊蛋白PrPc基因以來，它對神經(jīng)元的作用及生物學影響一直是個謎。為了驗證缺失PrPc基因的動物能抵抗朊蛋白這一理論，Dohlman及其研究小組構建了PrPc基因缺失的小鼠，并發(fā)現(xiàn)該小鼠會罹患一種慢性外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

而其原因在于正常神經(jīng)元中的PrPc 蛋白可與Schwann cell的G蛋白偶聯(lián)受體Gpr126結合，可提高cAMP的分子水平以促進保護性髓鞘的穩(wěn)態(tài)，進而保護外周神經(jīng)元。這項研究不僅指出了完全失活朊蛋白PrPc對神經(jīng)的潛在副作用，也為治療周圍神經(jīng)神經(jīng)病變提供了一種新的方法。

蛋白激酶（Protein Kinases）

與GPCRs一樣，蛋白激酶也參與了多種疾病狀態(tài)的發(fā)生，也是一個潛在的治療靶點。因而，開發(fā)蛋白激酶抑制劑是眾多藥物研發(fā)項目關注的焦點。但其面臨的主要問題是經(jīng)常使用的靶向ATP結合位點的激酶抑制劑往往缺乏特異性，而具有底物選擇性的競爭性抑制劑的功效通常比較差。

糖原合成酶激酶3（GSK-3）是治療神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）的一種有希望的藥物靶標，但大多數(shù)GSK-3抑制劑均尚未進入臨床使用。而Licht Murava的研究團隊則發(fā)現(xiàn)了一種新型GSK-3抑制劑L807mts，可通過在酶的催化位點內(nèi)發(fā)生底物到抑制劑的轉化來發(fā)揮抑制作用，且該制劑在嚙齒類動物測試中表現(xiàn)出了合理的藥理學性質(zhì)和安全性，是一種有效的高選擇性GSK-3抑制劑。

神經(jīng)突觸可塑性改變

記憶和學習的基礎就是神經(jīng)突觸可塑性的改變，即在外界信息刺激下誘發(fā)的記憶相關腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)突觸傳遞功能的長時程增強（long-termpoten-tiation，LTP）或長時程減弱（long-term-depression，LTD）?，F(xiàn)在普遍認為突觸傳遞的LTP是形成長時記憶的關鍵機制，而LTD對記憶形成的影響尚不清楚。一般海馬CA1區(qū)LTP的形成取決于突觸后AMPA型谷氨酸受體（AMPARs）增加，而LTD的形成則恰恰相反。但Hell的研究小組卻發(fā)現(xiàn)當海馬CA1區(qū)突觸后膜瞬時招募Ca2+依賴性AMPARs后可產(chǎn)生突觸傳遞的LTD，這是因為當AKAP錨定蛋白激酶A磷酸化AMPAR 的亞基GluA1則會招募Ca2+依賴性AMPARs，而后該亞基會被由Ca2+激活的磷酸酶去磷酸化。

T細胞受體（TCR）信號通路

免疫系統(tǒng)中不同細胞表面受體可激活觸發(fā)下游信號分子重組成微米或亞微米級簇，然而這些簇形成在功能上的重要性并不明確。而Su的研究團隊用生物化學的方法在模型膜上重建了有12個組分的TCR信號通路，并發(fā)現(xiàn)當TCR磷酸化被觸發(fā)時，下游信號蛋白自動分開形成類液態(tài)簇，促進信號輸出。重建簇富集于除磷酸酶之外的激酶，并通過召集和組織肌動蛋白調(diào)控因子促進肌動蛋白微絲組裝。這項研究結果說明蛋白質(zhì)的相分離可創(chuàng)造獨特的物理及生化隔室促進信號轉導。

CD28信號通路

T細胞的活化不僅取決于同源抗原對TCR的刺激，還取決于共刺激信號CD28?，F(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)一種參與CD28信號通路的胞漿復合物RLTPR（RGD，富含亮氨酸重復序列，原肌球調(diào)節(jié)蛋白和脯氨酸富集蛋白）在淋巴細胞中所起的作用。Wang帶領的研究團隊發(fā)現(xiàn)缺少RLTPR蛋白的人群易患免疫缺陷癥，即CD4+T細胞對CD28刺激無應答反應而B細胞有異常的B細胞受體信號傳導。Roncagalli等研究者認為RLTPR是鏈接CD28的C端與CARD11/CARMA1復合物之間的接頭（adaptor），可活化核轉錄因子NF-KB并激活T細胞。這兩個研究確定了T細胞中一個獨特的CD28依賴性信號通路。

PD-1/PD-L1信號通路

目前研究者希望通過深入了解腫瘤細胞免疫逃逸的信號通路，來為癌癥免疫治療提供一個有效途徑。其中一個機制研究涉及了PD-1/PD-L1信號通路的免疫抑制作用。顯然多數(shù)腫瘤都與慢性炎癥有關，而Lim的研究小組也發(fā)現(xiàn)巨噬細胞會分泌炎性細胞因子腫瘤壞死因子（TNF-α），并誘導COP9信號復合體中的CSN5蛋白表達水平上調(diào)，致使乳腺癌細胞中PD-L1去泛素化并增強PD-L1的穩(wěn)定性。因而姜黃的提取物姜黃素可通過抑制CSN5來降低PD-L1豐度及增強幾種小鼠腫瘤模型對免疫檢查點的抗體療法的敏感性。同時，該研究小組也進一步研究了N-糖基化和泛素化對PD-L1豐度的調(diào)節(jié)作用。

非經(jīng)典的泛素化通路

眾所周知，當泛素與底物蛋白共價結合后可降解底物蛋白，因而在所有細胞過程中都扮演著重要的角色。一般泛素化過程是通過一個經(jīng)典的三酶級聯(lián)反應來實現(xiàn)的，而Qiu等研究者則發(fā)現(xiàn)了一種不同于傳統(tǒng)泛素化通路的不依賴E1和E2酶的進程，嗜肺軍團菌中的蛋白SdeA可通過NAD+依賴性過程進行泛素化，即泛素在其轉移到宿主Rab蛋白之前會經(jīng)歷ADP核糖基化。Bhogaraju等研究者認為SdeA可催化靶蛋白中絲氨酸殘基的泛素化，同時也可將ADP-核糖基化泛素轉化為磷酸核糖基化泛素，并抑制真核細胞的多聚泛素化級聯(lián)反應。

巨噬細胞識別感染和損傷的通路

T細胞和B細胞表面的受體具有抗原特異性，而模式識別受體卻能識別多種病原體相關模式分子。Piccinini等研究者在調(diào)查了巨噬細胞如何識別感染和組織損傷機制的研究中發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞的“摧毀和修復服務”可通過TLR4來區(qū)分這兩種威脅，即當它們遭遇感染時，以炎性分子的形式傳遞信息；當它們檢測到組織損傷時，制造和修飾這種組織中的分子組分。

mTORC1信號通路

氨基酸是哺乳動物雷帕素靶蛋白復合體mTORC1關鍵的激活劑，進而調(diào)節(jié)細胞生長狀態(tài)。2016年只有兩個氨基酸的傳感器被確定：精氨酸和亮氨酸。其中Chantranupong等人發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)CASTOR1可作為mTORC1信號通路中精氨酸感受器。當細胞中精氨酸缺乏時，CASTOR1同源二聚體可和GATOR2結合進而抑制mTORC1；而精氨酸結合到CASTOR1后，可破壞其與GATOR2結合，進而激活mTORC1。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，胞漿蛋白SESTRIN2可作為參與mTORC1通路中亮氨酸傳感器，同樣當亮氨酸缺乏時，SESTRIN2可與GATOR2結合后抑制mTORC1通路，這也說明了GATOR2復合物在mTORC1通路中起著關鍵的作用。

當氨基酸饑餓限制mTORC1通路時就會誘導細胞產(chǎn)生自噬反應以應對營養(yǎng)缺乏的狀況。同樣葡萄糖饑餓也會誘導細胞自噬反應。雙糖海藻糖就可通過mTORC1非依賴途徑來刺激細胞自噬，這種特性有益于減輕由病理性蛋白質(zhì)聚集而引起的神經(jīng)退行性病癥。DeBosch則對雙糖海藻糖依賴性自噬反應進行了深入研究，并認為海藻糖可促進AMPK依賴性的自噬反應，同時也可通過限制SLC2A家族對葡萄糖的攝取來減輕肝脂肪變性的癥狀。

通路中線粒體研究方法

許多重要的代謝過程，如脂肪酸的β氧化、檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化，均發(fā)生在線粒體。但是在不同條件下或響應于信號通路干擾的線粒體代謝產(chǎn)物的定量分析一直是一個挑戰(zhàn)，因為相比于整個細胞的體積而言，線粒體非常微小且快速特異從細胞中分離出完整的線粒體技術還不成熟。但是chen等研究者利用抗原表位標記的方法快速特異性分離出線粒體，并用質(zhì)譜分析線粒體代謝產(chǎn)物，量化了各種條件下線粒體基質(zhì)中的代謝產(chǎn)物。而這種創(chuàng)新性技術不僅可以比較患病時不同條件下線粒體的狀態(tài)，而且更重要的是，該方法還適用于其他影響信號通路的細胞器的相關研究中。

參考文獻：2016: Signaling Breakthroughs of the Year