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該信號傳導(dǎo)通路的異常激活與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展十分密切，在腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及代謝過程中扮演著重要作用PI3K是一種可使肌醇環(huán)第三位羥基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶，此外還具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性；根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物特異性不同可將PI3K分為Ι型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中與腫瘤關(guān)系最為密切的是Ι型，也是目前研究最為廣泛的類型；Ι型PI3K由催化亞基P110和調(diào)節(jié)亞基P85組成，其中催化亞基有4種，即P110α、β、δ、γ，分別由不同的基因控制；其中P110α是腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和入侵所必需的，而P110β是細(xì)胞存活和腫瘤生成的關(guān)鍵；調(diào)節(jié)亞基有p85α，p85β，p55α，p55γ，p50α，p101和p87共7個(gè)，由可選擇的起始密碼子和不同的基因共同編碼；根據(jù)催化亞基P110結(jié)構(gòu)及作用底物的不同，Ι型PI3K又分為ΙA、ΙB兩種亞型，分別由受體酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激活PI3K的激活有兩種方式，一是磷酸化的酪氨酸殘基與P85的SH2結(jié)構(gòu)域作用，解除P85對P110的抑制，二是通過Ras與P110直接識別激活；激活后將PIP2轉(zhuǎn)化成PIP3Akt又稱為蛋白激酶B(PKB)，在哺乳動物中有Akt1、Akt2和Akt3三個(gè)亞型，分別由PKBα、PKBβ和PKBγ編碼；Akt由氨基末端PH部分、中央激酶CAT部分(含有Thr308)和帶有疏水基團(tuán)的羧基末端擴(kuò)展部分(EXT域，含有Ser473)三部分組成；Akt1有31個(gè)磷酸化位點(diǎn)，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活；Akt2有22個(gè)磷酸化位點(diǎn)，主要參與胰島素對糖類物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)；Akt3有18個(gè)磷酸化位點(diǎn)，對細(xì)胞大小及數(shù)目起著重要調(diào)節(jié)作用 2 一般激活途徑 外界信號激活RTKs及GPCR時(shí)，I型PI3K磷酸化3,4-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)上的3'羥基，產(chǎn)生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，活化的PIP3募集胞質(zhì)內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)，通過與AKT N端的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合將其從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上，PI3K協(xié)同3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)和PDK2分別磷酸化AKT的Thr308和Ser473，激活AKT活化后的AKT進(jìn)入細(xì)胞核，激活或抑制下游多種蛋白質(zhì)如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、促凋亡蛋白Bad、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O亞家族FOXO、Caspase-9、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及NF-κB等，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、增殖、凋亡以及血管生成等；磷酸酶張力蛋白同源物(PTEN)是PI3K/AKT信號通路的負(fù)調(diào)控基因，屬于抑癌因子，通過去磷酸化PIP3生成PIP2，抑制PI3K對細(xì)胞存活、增殖及代謝的影響3 PI3K/Akt信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展 3.1 參與腫瘤發(fā)生 激活的Akt一方面能使雷帕霉素靶蛋白(mTOR)磷酸化而激活，mTOR促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白(cyclin D1)與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的結(jié)合，cyclin D1高表達(dá)可促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)變，加速腫瘤發(fā)展；同時(shí)，Akt增加細(xì)胞周期促進(jìn)因子(c-myc)的轉(zhuǎn)錄，并抑制GSK3β激酶活性，維持cyclin D1水平；另一方面，P27kip1是一種CDK抑制蛋白，負(fù)調(diào)控CDK的活性和細(xì)胞周期，阻斷細(xì)胞的增殖和腫瘤發(fā)生過程，Akt可使P27kip1磷酸化而起負(fù)調(diào)控作用，促進(jìn)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和分化；有報(bào)道AKT激活后直接抑制p21cip1，釋放PCNA、解除p21cip1對細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物(cyclinD1-CDK4-CDK6)形成的抑制作用，促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)變此外，mTOR還還參與調(diào)控生物大分子如蛋白質(zhì)、核苷酸、脂質(zhì)等的合成過程，為腫瘤細(xì)胞生長提供了必要的物質(zhì)基礎(chǔ)3.2 參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移 其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要包括：①活化的Akt增加核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，利于腫瘤的侵襲；②促進(jìn)細(xì)胞肌動蛋白(actin)的極化，palladin是一種肌動蛋白相關(guān)蛋白，參與細(xì)胞骨架的形成和調(diào)節(jié)，在細(xì)胞遷移中發(fā)揮作用，AKT1能磷酸化palladin的Ser507，調(diào)控腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移；③激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)，后者(主要是MMP-2和MMP-9)可降解細(xì)胞外基質(zhì)，PI3K/Akt上調(diào)MMP-2的mRNA水平和蛋白水平，調(diào)控腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移已報(bào)道其促存活機(jī)制有三條：①直接調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，Bad通過與Bcl-2或Bcl-xl形成復(fù)合物發(fā)揮促凋亡作用，活化的Akt磷酸化Bad的Ser126/Ser112，使其與伴侶蛋白14-3-3結(jié)合，阻斷Bad與Bcl-2或Bcl-xl結(jié)合形成二聚體，Bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活，另外，活化的Akt還被報(bào)道能磷酸化Bax的Ser184、caspase-9的Ser196，并活化X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)，從而抑制凋亡；②防止線粒體釋放凋亡因子，凋亡信號刺激MPTP過度開放，此時(shí)活化的AKT阻止Cyt C等凋亡誘導(dǎo)因子的釋放，從而阻止Caspase級聯(lián)反應(yīng)和內(nèi)源性凋亡途徑；③通過激活mTOR進(jìn)而活化核糖體S6蛋白激酶1(S6K1)和真核生物啟動因子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP1)，調(diào)控細(xì)胞周期，影響細(xì)胞增殖；此外，Akt通過對p53上的結(jié)合蛋白MDM2磷酸化而促進(jìn)p53蛋白降解，進(jìn)而影響細(xì)胞存活PI3K/Akt信號通路還被報(bào)道促進(jìn)正常血管發(fā)育和腫瘤血管生成，活化的AKT一方面磷酸化S1177，激活分布于血管內(nèi)皮的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)，參與血管功能、擴(kuò)張、重塑和新生；另一方面引起HIF-1的高表達(dá)，后者調(diào)控血管表皮生長因子(VEGF)和其他血管生成因子的表達(dá)，促進(jìn)血管形成4 PI3K/Akt信號通路與腫瘤細(xì)胞能量代謝 在腫瘤細(xì)胞中，葡萄糖主要進(jìn)入糖酵解途徑為細(xì)胞供能的現(xiàn)象稱為“Warburg”效應(yīng)，PI3K/Akt信號通路在此過程發(fā)揮了重要作用在葡萄糖攝取和糖原合成方面，活化的AKT能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Glut)的膜轉(zhuǎn)位，增加葡萄糖攝取，促進(jìn)糖酵解；并通過磷酸化糖原合酶激酶3β(GSK3β)使其失活，降低糖原合成酶(GS)磷酸化水平使其活性增高，糖原合成增加在對糖酵解的調(diào)控方面，PIP3激活鳥苷酸轉(zhuǎn)換因子(GEF)進(jìn)而介導(dǎo)肌動蛋白的重塑，Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(Rac-1)也參與這一過程，即Rho/Rac/CDC42家族；醛縮酶A以低活性狀態(tài)鑲嵌在肌動蛋白上，PI3K/Akt通路被激活后發(fā)生細(xì)胞骨架肌動蛋白纖維束的動態(tài)變化，釋放出醛縮酶A，引起糖酵解通量變化，給腫瘤細(xì)胞供能HIF-1被報(bào)道除了參與血管生成和細(xì)胞存活，還參與調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Gluts1)、磷酸果糖激酶2(PFK2)、乳酸脫氫酶A(LDHA)、醛縮酶A等；有報(bào)道常氧條件下PI3K/Akt激活的mTOR進(jìn)一步激活HIF-1，后者介導(dǎo)丙酮酸激酶(PKM)基因轉(zhuǎn)錄及c-Myc-hnRNPs所介導(dǎo)的PKM前體RNA的選擇性剪切來調(diào)節(jié)PKM2的表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞糖酵解水平5 PI3K/Akt信號通路抑制劑 目前研究較為火熱的PI3K抑制劑分三種：(1)泛PI3K抑制劑，如XL147，主要作用于PI3Kα/δ/γ；(2)PI3K亞型抑制劑，如BYL719，選擇性抑制PI3Kα；(3)Akt抑制劑，如P529；(4)mTOR抑制劑，如雷帕霉素；(5)PI3K/mTOR雙重抑制劑，如BEZ235，可將細(xì)胞周期阻滯于G1期，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖6 PI3K/Akt/mTOR通路與細(xì)胞自噬 PI3K /Akt /mTOR通路中，主要是Ⅰ型PI3K參與，其通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)磷酸化Akt激活mTOR而發(fā)揮自噬抑制功能，此外，Ⅲ型PI3K在自噬發(fā)生的早期也發(fā)揮作用P110α可以通過Nrf2-ARE依賴的途徑促進(jìn)細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)，防止ROS的積累，將ROS水平限制在理想范圍內(nèi)，同時(shí)可激活AKT蛋白，起到抑制細(xì)胞自噬的作用；P110β具有獨(dú)立的激酶和細(xì)胞自噬活性，激酶活性作用于AKT，P110β與RAS相關(guān)蛋白5(Rab5)結(jié)合，P110β-Rab5-GTP可與Vps15/Vps34 形成復(fù)合體，啟動細(xì)胞自噬(另一途徑是激活轉(zhuǎn)錄因子家族叉頭盒蛋白O(FoxO))；當(dāng)ROS水平較高時(shí)，p85優(yōu)先與PTEN蛋白結(jié)合而使催化亞基p110β與Rab5結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞自噬增加AKT具有獨(dú)立于mTORC1抑制細(xì)胞自噬的能力，其介導(dǎo)的FoxO3活性抑制作用阻礙了 FoxO1蛋白的表達(dá)，從而阻礙細(xì)胞自噬的啟動；研究表明AKT的活性需要中等水平的ROS存在，ROS水平的升高同時(shí)也下調(diào)了FoxO 蛋白的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生；另外，AKT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)家族蛋白(如Jun-B、c-Fos等)的表達(dá)，后者抑制細(xì)胞自噬基因的表達(dá)從而抑制細(xì)胞自噬；AKT還在蛋白水平上磷酸化ULK1的S774和Beclin-1的S295使其失活，抑制細(xì)胞自噬mTOR是是自噬負(fù)性調(diào)節(jié)激酶，也是細(xì)胞中能量感受器，當(dāng)營養(yǎng)充足時(shí)，mTORC1可以通過磷酸化ULK1、ATG13、ATG14、蛋白質(zhì)核受體結(jié)合因子2(NRBF2)及轉(zhuǎn)錄因子EB/轉(zhuǎn)錄因子E3(TFEB/TFE3)等蛋白，起到抑制自噬的作用；當(dāng)養(yǎng)分缺乏時(shí)，ROS水平上調(diào)并激活mTORC1抑制蛋白AMPK，NRBF2結(jié)合到Beclin-1-ATG14復(fù)合體上，并結(jié)合PIK3C3-PIK3R4復(fù)合體，使自噬作用上調(diào)以補(bǔ)充營養(yǎng)；此外，mTORC1①可磷酸化組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(p300)，使微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)乙?；⑹Щ?，②使WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域磷脂酰肌醇相互作用蛋白2(WI-PI2)磷酸化并泛素化降解，抑制WI-PI2與ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合體之間相互作用，影響自噬膜泡的發(fā)育和線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持mTORC2由生長因子激活，重點(diǎn)參與調(diào)控細(xì)胞骨架的重建和細(xì)胞存活，同樣具有抑制和激活細(xì)胞自噬的雙重作用；mTORC2磷酸化AKT的S473并使其激活，AKT激活mTORC1發(fā)揮抑制自噬的作用，mTORC2還被報(bào)道通過磷酸化激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶sgk1 (SGK1)蛋白，磷酸化FoxO3，并抑制線粒體ROS的釋放，以非AKT依賴性的方式抑制細(xì)胞自噬和凋亡；mTORC2/SGK1還以Nrf2依賴的方式維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞存活；應(yīng)急條件下，mTORC2/SGK1激活線粒體膜外電壓依賴性陰離子選擇通道蛋白1(VDAC-1)，使線粒體膜電位紊亂、ROS水平上升、Cyt c釋放，促進(jìn)細(xì)胞自噬在此基礎(chǔ)上，研究開發(fā)了一系列基于PI3K/Akt/mTOR通路的自噬抑制劑和誘導(dǎo)劑，其中包括針對mTOR1復(fù)合體的雷帕霉素類抑制劑；mTOR1復(fù)合體由mTOR、raptor、mLST8和PRAS40構(gòu)成，其對雷帕霉素較為敏感，雷帕霉素與FKBP12蛋白絡(luò)合物鍵合到mTOR1上時(shí)，雷帕霉素嵌合到由FKBP12和FRB所形成的活性腔內(nèi)
PI3K/Akt信號通路主要受到腫瘤抑制基因(如PTEN)、肌醇5'-磷酸酶(SHIP)、C末端調(diào)節(jié)蛋白(CTMP) 等多種基因的調(diào)控；PTEN能夠抑制PIP3去磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>PIP2，抑制Akt及其下游分子的激活；CTMP與Akt結(jié)合，通過抑制其磷酸化阻斷下游信號傳導(dǎo)；SHIP從PIP3的5'去除磷酸而將其轉(zhuǎn)變成PIP2降解，降低PIP3水平(1)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖；(2)增加血管通透性，引起血漿蛋白外滲，纖維素支架形成，幫助血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，為血管生長提供支持；(3)激活蛋白水解酶系統(tǒng)，降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)血管新生B細(xì)胞淋巴瘤-2蛋白(Bcl-2)由239個(gè)氨基酸組成，分子量為25～26 kD，位于線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜等，按剪切方式的不同，翻譯成26kD的Bcl-2α和21kD的Bcl-2β，發(fā)揮凋亡抑制作用的是Bcl-2αBcl-2蛋白由4個(gè)Bcl-2(BH1～BH4)同源結(jié)構(gòu)域、靈活環(huán)域(FLD)、跨膜錨定區(qū)(TM)和 X 結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，其中BH 結(jié)構(gòu)域提供結(jié)構(gòu)支持，FLD通過與JNK-1、PKC、磷酸化PP2A和 caspase-3等相互作用調(diào)節(jié)凋亡，是Bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，TM由疏水性肽段及兩個(gè)帶電荷殘基組成，可將Bcl-2錨定在線粒體外膜上，能夠阻止Cyt C從線粒體中釋放和caspase-3激活，也是Bcl-2調(diào)控凋亡的必需結(jié)構(gòu)Bcl-2在線粒體外膜上阻斷細(xì)胞色素C從線粒體中釋放以及防止caspase凋亡蛋白的激活，PI3K/Akt通路激活Bcl-2，這是其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活的機(jī)制；有研究報(bào)道，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的H2O2在Bcl-2半胱氨酸氧化作用中直接調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其羧基末端與PI3K的催化區(qū)域具有高度同源性，因此屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶(PIKK)家族；主要包括5個(gè)結(jié)構(gòu)域：HEAT重復(fù)序列、FAT、FRB、NRD及FATC結(jié)構(gòu)域，FAT在空間上與FATC相互作用，暴露mTOR的催化區(qū)域，FATC結(jié)構(gòu)域中任何一個(gè)氨基酸殘基的缺失都導(dǎo)致mTOR催化能力的喪失；FRB與FKBP12-雷帕霉素復(fù)合物相互作用；NRD是mTOR的負(fù)性調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域在哺乳動物中，mTOR以mTORC1、mTORC2復(fù)合物的形式存在，受到不同信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)；mTORC1由mTOR和raptor蛋白結(jié)合形成，主要促進(jìn)合成代謝、限制分解代謝，調(diào)控細(xì)胞生長、增殖和存活；mTORC2由mTOR和rictor蛋白結(jié)合形成，通過對小GTP酶 Rho、Rac的作用，提高蛋白激酶C(PKC)磷酸化水平，進(jìn)而調(diào)控肌動蛋白細(xì)胞骨架，未發(fā)現(xiàn)對雷帕霉素的敏感性Akt激活mTORC1后產(chǎn)生的下游產(chǎn)物S6K1對Akt進(jìn)行負(fù)反饋，而激活的mTORC2對Akt具有正反饋PTEN(phosphatase and tensin homologue)是一種47kd的雙重特異性磷酸酶，可以編碼具有脂質(zhì)磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性的蛋白，它是PI3K/AKT通路的重要上游始動分子，在受到類泛素化修飾蛋白SUMO1的共價(jià)修飾后可增強(qiáng)與磷酸膜的相互結(jié)合作用，將膜上的PIP3去磷酸化為PIP2使PI3K/AKT信號通路失活PTEN的N端磷酸酶結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)一致的PI(4,5)P2結(jié)合基序，C端結(jié)構(gòu)域含有脂質(zhì)結(jié)合C2結(jié)構(gòu)域，在體外對磷脂膜具有親和力，是PTEN在質(zhì)膜上的正確定位所必需的，而且還含有對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性至關(guān)重要的磷酸化位點(diǎn)在細(xì)胞質(zhì)中，PTEN與細(xì)胞質(zhì)靶點(diǎn)相互作用，調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞粘附、遷移和侵襲；在細(xì)胞核中，PTEN在維持染色體穩(wěn)定性和DNA雙鏈斷裂修復(fù)中發(fā)揮作用，維持基因組的完整性；PTEN的亞細(xì)胞定位和核質(zhì)分配受到嚴(yán)格調(diào)控，由于其沒有典型的NLS，單泛素化、主動輸運(yùn)和被動擴(kuò)散被認(rèn)為是其轉(zhuǎn)位的機(jī)制，有研究報(bào)道，PTEN N端的細(xì)胞質(zhì)定位序列和某些位點(diǎn)磷酸化會影響其核定位PTEN的轉(zhuǎn)錄受到包括EGR1、PPARγ、ATF2、p53、CBF-1、c-Jun、NF-κB、PTENP1(AS)在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，其中p53和PTEN共享調(diào)控因子并互相調(diào)控；同時(shí)，PTEN還受到miRNA的負(fù)調(diào)控，已知的miRNAs包括miR-17、miR-19、miR-21、miR-26和miR-214PTEN的翻譯后修飾包括磷酸化、泛素化、氧化、乙?；?/span>SUMO化等；有報(bào)道磷酸化(Ser380、Thr382、Thr383和Ser385)→磷酸酶活性降低→PTEN穩(wěn)定性和半衰期更高；氧化是指H2O2等使Cys124和Cys71之間形成二硫鍵而失去PTEN磷酸酶活性，這一過程是可逆的；乙?；?/span>是在生長因子的刺激下，賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶2B(KAT2B，也稱PCAF)乙酰化PTEN催化部位的Lys125、Lys128，或由CREB結(jié)合蛋白乙?；?/span>Lys402，使PTEN失去磷酸酶活性，后者能被sirtuin1逆轉(zhuǎn)；多泛素化使PTEN的穩(wěn)定性降低，而單泛素化(Lys13、Lys289)促進(jìn)PTEN核轉(zhuǎn)位；PTEN上Lys266、Lys289的SUMO化有助于其向質(zhì)膜募集，而Lys254的SUMO化參與控制PTEN的核定位PTEN1是PTEN的假基因，編碼區(qū)有18個(gè)錯(cuò)配堿基，表達(dá)的1個(gè)正義和2個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本與PTEN的細(xì)胞豐度呈正相關(guān)，可以與PTEN的調(diào)控miRNAs結(jié)合，對PTEN進(jìn)行轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控；·RTK家族由多個(gè)亞家族組成，包括表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFRs)、胰島素生長因子受體(IGFRs)、肝細(xì)胞生長因子受體(HGFRs)·Ⅱ類PI3K包含Ras結(jié)合基序，可以通過細(xì)胞因子受體、RTK和整合素激活，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞遷移、膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控、胰島素信號傳導(dǎo)和受體內(nèi)化·Ⅲ類PI3K，目前已知的只有一種——Vps34，被認(rèn)為控制幾個(gè)膜運(yùn)輸功能，包括核內(nèi)體-溶酶體成熟，核內(nèi)體蛋白分選，自噬通量和細(xì)胞分裂，下游靶點(diǎn)也受到氨基酸可用性和細(xì)胞應(yīng)激的調(diào)控，并參與細(xì)胞的生長和生存
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