在一項(xiàng)新的研究中，來自美國弗吉尼亞大學(xué)的研究人員揭示了一種有毒形式的tau蛋白是如何隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展在大腦中蔓延的，其中這種蛋白因在這種疾病和其他幾種神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中形成纏結(jié)物而廣為人所知。相關(guān)研究結(jié)果于2023年1月12日在線發(fā)表在Alzheimer's & Dementia期刊上，論文標(biāo)題為“Localization, induction, and cellular effects of tau phosphorylated at threonine 217”。

這種有毒形式的tau蛋白有助于導(dǎo)致與這些疾病相關(guān)的認(rèn)知能力下降。這項(xiàng)新的研究顯示了是什么引起了它的積累，以及它如何傷害稱為神經(jīng)元的神經(jīng)細(xì)胞?？茖W(xué)家們也許能夠利用這些發(fā)現(xiàn)來開發(fā)新的阿爾茨海默病治療方法，以防止或推遲癥狀的出現(xiàn)，或在癥狀出現(xiàn)后減緩疾病進(jìn)展。

這項(xiàng)新的研究還推動(dòng)了開發(fā)血液測(cè)試的努力，以便在阿爾茨海默病的早期階段進(jìn)行檢測(cè)，原則上，這個(gè)階段最適合進(jìn)行治療。這些作者發(fā)現(xiàn)，用于測(cè)量這種有毒形式的、經(jīng)過化學(xué)修飾的tau蛋白---稱為 taupT217---的血液測(cè)試的抗體，很容易被騙去檢測(cè)其他蛋白，從而影響了測(cè)試的準(zhǔn)確性。幸運(yùn)的是，他們還展示了如何避免這一問題。

這項(xiàng)新研究是迄今為止對(duì)taupT217在大腦中積累的位置和方式的最全面探究。這些結(jié)果為阿爾茨海默病的產(chǎn)生提供了重要的見解，也可能為其他稱為 “非阿爾茨海默病tau蛋白?。╪on-Alzheimer's tauopathy）”的神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了見解。這些非阿爾茨海默病tau蛋白病包括帕金森病和慢性創(chuàng)傷性腦病。

論文通訊作者、弗吉尼亞大學(xué)生物學(xué)系的George Bloom博士說，“過去幾年，通過測(cè)量血液或腦脊液中taupT217的數(shù)量，在早期阿爾茨海默病的檢測(cè)方面取得了令人興奮的進(jìn)展，但直到現(xiàn)在，對(duì)于是什么導(dǎo)致這種類型的tau在大腦中形成，或者它如何影響神經(jīng)元的健康，幾乎一無所知?！?/p>

他說，“知道是什么促使taupT217在大腦中積累，以及它是如何傷害神經(jīng)元的，為治療干預(yù)提供了新的機(jī)會(huì)?！?/p>

了解阿爾茨海默病

tau蛋白在健康的大腦中發(fā)揮著重要的作用，比如，在大腦中，它有助于建立和維護(hù)微管，而這些微管是在構(gòu)成大腦回路的神經(jīng)元中運(yùn)輸重要物質(zhì)的高速公路。但在阿爾茨海默病患者中，tau蛋白會(huì)發(fā)生化學(xué)變化和變形，從而妨礙它的正常功能并變得具有毒性。這最終導(dǎo)致了阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力下降的兩種現(xiàn)象：神經(jīng)元回路的破壞和神經(jīng)元的死亡。

taupT217在Braak 0 ~ II期人腦皮層的定位。圖片來自Alzheimer's & Dementia, 2023, doi:10.1002/alz.12892。

人們只是部分了解為什么會(huì)發(fā)生這種情況，但是這項(xiàng)新的研究提供了更多答案。比如，這些作者發(fā)現(xiàn)，他們可以通過讓體外培養(yǎng)的神經(jīng)元接觸tau簇狀物或寡聚物來觸發(fā)taupT217在體內(nèi)的積聚。眾所周知，這些物質(zhì)會(huì)在阿爾茨海默病患者的大腦中積累，并長期被懷疑是該疾病的一個(gè)有害因素。他們還發(fā)現(xiàn)，將正常tau轉(zhuǎn)化為taupT217的化學(xué)修飾極大地降低了tau粘附在微管上的能力，這反過來可能使tau更容易形成有毒的寡聚物。

Bloom說，“就直接的臨床價(jià)值而言，我們希望我們關(guān)于測(cè)量血液中taupT217的抗體特異性挑戰(zhàn)的發(fā)現(xiàn)將迅速與那些努力開發(fā)商業(yè)化測(cè)試以在癥狀變得明顯之前幾年識(shí)別阿爾茨海默病患者的公司產(chǎn)生共鳴。由于癥狀發(fā)作已經(jīng)發(fā)生了大規(guī)模不可逆的腦損傷，準(zhǔn)確的早期診斷對(duì)于開發(fā)有效對(duì)抗阿爾茨海默病的藥物至關(guān)重要?！?/p>

Bloom說，“阿爾茨海默病反映了正常腦細(xì)胞的多維降解，所以它并不簡單。不過，將研究重點(diǎn)放在將正常大腦轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病大腦的最早過程上，為最終征服這種可怕的疾病提供了最好的希望。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Binita Rajbanshi et al. Localization, induction, and cellular effects of tau phosphorylated at threonine 217. Alzheimer's & Dementia, 2023, doi:10.1002/alz.12892.