阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病。患者通常會出現(xiàn)以記憶力衰退、學習能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調(diào)節(jié)障礙以及運動能力喪失，極大地影響了個人、家庭乃至社會的發(fā)展。 

圖1：阿爾茨海默癥

目前，全球約有5000萬人罹患AD。隨著社會進步，人類平均壽命增長，AD的患病率也在不斷上升，預計到2050年，AD患者將增加至1.52 億。同時，AD的新藥研發(fā)近年來接連失敗，因此，許多人將其稱之為“21世紀的瘟疫”。

AD的新藥研發(fā)失敗的主要問題在于，其復雜的疾病病理學，科學界至今仍未破譯阿爾茲海默癥發(fā)病的具體機制，目前主流觀點認為，AD主要病因是β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau淀粉樣蛋白沉積造成神經(jīng)元大量死亡。

近年來，隨著科技的進展，有關(guān)AD的發(fā)病機制、預防及診治的相關(guān)研究也有了長足的進步，那么，AD的相關(guān)研究又有何進展呢？

Nature子刊：科學家發(fā)現(xiàn)AD患者大腦中存在特異性的神經(jīng)元丟失

2021年1月11日，一項發(fā)布在Nature Neuroscience雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，表達一種特定蛋白質(zhì)的神經(jīng)元在AD患者大腦中更容易變性。他們發(fā)現(xiàn)，在AD早期階段，這類神經(jīng)元的數(shù)量下降了近50％[1]！

圖2：Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease

神經(jīng)元的選擇性脆弱是神經(jīng)退行性疾病的基本特征，其中不同的神經(jīng)元群體表現(xiàn)出對細胞變性不同的易感性。因此，這一特征被科學家們廣泛研究，試圖從中找出治療神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵。然而，我們無法得知這些變性的神經(jīng)元表達了什么樣的基因或蛋白質(zhì)，而了解這些因素對于識別疾病發(fā)生時，特定細胞的變化非常重要！

在這項研究中，研究人員使用RNA-seq技術(shù)，對已經(jīng)去世的AD患者腦組織進行測序。為了了解疾病的進展程度，他們研究了大腦不同部位的tau蛋白堆積情況。在患有AD的人群中，tau蛋白在腦細胞中的聚集，通常會導致細胞死亡。而tau蛋白在不同大腦區(qū)域的積累程度不同，這就是為什么某些區(qū)域的神經(jīng)細胞表現(xiàn)出更大程度的變性。

圖3：實驗設(shè)計和樣品處理示意圖

在確定疾病的進展后，研究人員將注意力集中在兩個特定的大腦區(qū)域：內(nèi)嗅皮層和額上回。內(nèi)嗅皮層參與了人類記憶過程，而額上回的功能與自我意識有關(guān)。

研究人員觀察了內(nèi)嗅皮層中不同類型的神經(jīng)元和細胞，并檢測它們積累的tau蛋白量，同時還觀察了神經(jīng)元表達的其他蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，一種特定類型的神經(jīng)元——興奮性神經(jīng)元（在大腦中產(chǎn)生“動作”點位）是變性最為嚴重。并且，在AD早期階段，這些神經(jīng)元數(shù)量就下降了近50％。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在分子水平上，這些興奮性神經(jīng)元表達了一種特定的蛋白質(zhì)——RORB（類維生素A相關(guān)孤兒受體α）。由于未在其他細胞中檢測到該蛋白質(zhì)。由此可見，細胞表達的基因和蛋白質(zhì)可能決定了其細胞脆弱性。

RORB蛋白參與了不同類型的神經(jīng)元的發(fā)育，同時也是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠控制細胞中的其他蛋白的表達。這意味著RORB可能是神經(jīng)退行性疾病的潛在作用靶標！

總而言之，該研究對AD患者大腦神經(jīng)的選擇脆弱性給出了全新的釋義。未來針對神經(jīng)元中的RORB蛋白及其功能的研究，有望成為一種新的療法。

AD新藥研發(fā)新進展！靶向β淀粉樣蛋白（β-amyloid）的單克隆抗體——Donanemab達到2期臨床主要終點

近15年來，針對AD的多項在研療法在后期臨床開發(fā)階段都相繼失敗，其中包括多種靶向β淀粉樣蛋白的在研療法。因此，人們也對β淀粉樣蛋白是否是導致阿爾茨海默病患者認知能力下降的原因產(chǎn)生了懷疑。

然而，在2021年1月11日，美國Eli Lilly and Company宣布，AD抗體新物donanemab二期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ結(jié)果顯示：這種靶向β淀粉樣蛋白修飾體N3pG的抗體藥，與安慰劑相比，可顯著減緩早期癥狀性阿爾茲海默病患者的認知和日常功能綜合指標的下降。這一新聞一出，隨即引發(fā)了業(yè)界的廣泛關(guān)注和熱議。眾所周知，阿爾茨海默病是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，不但對患者本身，而且對他們的家庭、社區(qū)和整個社會都有相當嚴重和深遠的負面影響[2]。

Donanemab可以與N3pG的淀粉樣蛋白亞型特異性結(jié)合，通過靶向這一亞型，donanemab能夠特異性地與大腦中的淀粉樣斑塊相結(jié)合，從而促進淀粉樣斑塊的清除。“淀粉樣蛋白”假說指出，阿爾茨海默病的起因是由于患者大腦中的淀粉樣蛋白前體（APP）被切割產(chǎn)生淀粉樣蛋白（Aβ），這些淀粉樣蛋白單體會不斷聚集生成2聚體，寡聚體，最終形成淀粉樣斑塊沉積。很多在研療法的策略是抑制Aβ的產(chǎn)生，或者2聚體和寡聚體的形成。

Donanemab達到了試驗的主要終點，即阿爾茲海默病綜合評分量表(iADRS)從基線到76周的變化，相較于安慰劑，治療組患者綜合指標的下降減緩了32%，在統(tǒng)計學上具有顯著意義。iADRS是一種臨床綜合評估工具，結(jié)合了認知指標ADAS-Cog13 和功能指標ADCS-iADL，這是阿爾茲海默病臨床研究中常用的兩個指標。與安慰劑相比，donanemab還顯示出所有預設(shè)的次要終點（測量認知和功能）方面具有一致的改善，但并未在每個次要終點上都達到了名義上的統(tǒng)計學意義。

圖4：Donanemab旨在特異性地與大腦中的淀粉樣蛋白斑塊相結(jié)合，從而促進它們的清除

在這項臨床2期研究中，TRAILBLAZER-ALZ試驗招募了272名患者。淀粉樣蛋白成像所測量的結(jié)果顯示，donanemab治療通過靶向N3pG β淀粉樣蛋白，可迅速清除高水平的淀粉樣蛋白斑塊。在TRAILBLAZER-ALZ試驗中，接受donanemab治療的患者在76周時相比基線淀粉樣蛋白斑塊平均降低了84個centiloid單位，基線值為108 （低于25個centiloid單位被認為是典型的淀粉樣蛋白陰性掃描結(jié)果）。在這項研究中，一旦患者的斑塊水平連續(xù)兩次測量時都低于25個centiloid單位或任何一次測量時低于11個centiloid單位，患者則停止接受donanemab給藥而改用安慰劑。

自1906年被首次發(fā)現(xiàn)，AD直到一個世紀后的今天，全球用于臨床的針對性藥物也僅有6款，且只能延緩病情。防治AD已成為了全球最重要的公共衛(wèi)生問題。

目前阿爾茨海默病領(lǐng)域，開發(fā)較多的靶點有乙酰膽堿酯酶、β淀粉樣蛋白、淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白、β淀粉樣蛋白合成、Tau蛋白聚集、NMDA受體和丁酰膽堿酯酶。其中，Acetylcholinesterase（乙酰膽堿脂酶）和beta amyloid（β-淀粉樣蛋白）在研產(chǎn)品數(shù)量最多。

圖5: AD在研靶點

AD猶如一塊“記憶橡皮擦”，這種特殊的疾病不僅使患者本人痛苦而難以言之，更讓家人為之擔憂。雖然，AD新藥的研發(fā)困難重重，但是隨著2021年年初公布的Donanemab抗體治療結(jié)果，相信未來會有越來越多的新療法被開發(fā)應用。我們也知道，如果有任何一款可治療AD的藥物上市，它的價值將遠遠高于藥物本身的銷售額。

參考文獻：

1. Leng, K., et al., Molecular characterization of selectively vulnerable neurons in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, 2021.

2. Company, E.L.a., Lilly's Donanemab Slows Clinical Decline of Alzheimer's Disease in Positive Phase 2 Trial. 2021-01-11