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來(lái)自加州大學(xué)河濱分校的研究人員提供了新的證據(jù)，表明負(fù)責(zé)我們身體細(xì)胞垃圾處理的溶酶體系統(tǒng)功能障礙可能是阿爾茨海默病的根本原因。該假設(shè)并非是全新的，但該研究描述了一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的過(guò)程來(lái)解釋溶酶體的失效是如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。這項(xiàng)新研究發(fā)表在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)期刊《ACS Central Science》雜志上。 
阿爾茨海默病是老年呆癥的最常見(jiàn)病因，其特征是大腦中的?淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)。斑塊是由β-淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)片段的沉積物，沉積在神經(jīng)元之間的團(tuán)塊。而神經(jīng)纖維纏結(jié)是由另一種tau蛋白的扭曲纖維組成，聚集在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)積聚的纖維束。大多數(shù)研究努力都在尋找針對(duì)這些異常結(jié)構(gòu)的治療方法。在過(guò)去的幾年中，一些位于主流科學(xué)邊緣的阿爾茨海默氏癥的假設(shè)，如今已被更嚴(yán)肅地重新考慮。無(wú)論是牙齦疾病相關(guān)的皰疹病毒感染、還是雙朊病毒感染，甚至是腸道菌群失調(diào)，目前科學(xué)家正致力于研究各種不同的致病機(jī)理。“阿爾茨海默病基于β-淀粉樣蛋白累積的主導(dǎo)病因理論已經(jīng)存在了幾十年，并且嘗試了許多基于該理論的臨床試驗(yàn)，但都失敗了，”加州大學(xué)河濱分校團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、化學(xué)教授Ryan Julian解釋道 ?！俺矸蹣影邏K外，溶酶體貯積出現(xiàn)在患有阿爾茨海默病人的大腦中。不進(jìn)行細(xì)胞分裂的脆弱神經(jīng)元易受溶酶體問(wèn)題的影響，特別是溶酶體貯存可能是阿爾茨海默病的病因?！?/span> 
Tyler Lambeth (左) and Ryan Julian 此項(xiàng)新研究的重點(diǎn)是溶酶體，這是一種存在于許多動(dòng)物細(xì)胞中的微小細(xì)胞器。溶酶體具有多種功能，其主要作用之一是分解并清除細(xì)胞內(nèi)廢物或不必要的分子。因此，它們被稱為細(xì)胞的垃圾處理系統(tǒng)。舊的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)被送到溶酶體中，然后分解成它們的結(jié)構(gòu)單元，然后運(yùn)回到細(xì)胞中，構(gòu)建成新的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。為了保持功能，蛋白質(zhì)的合成通過(guò)蛋白質(zhì)的降解來(lái)平衡。然而，溶酶體有一個(gè)問(wèn)題，如果進(jìn)入的物質(zhì)沒(méi)有被分解成小塊，那么那些碎片也不能離開(kāi)溶酶體。當(dāng)溶酶體難以分解廢物時(shí)，其宿主細(xì)胞會(huì)暫?；顒?dòng)并產(chǎn)生新的、有功能的溶酶體。隨后將舊的功能失調(diào)的溶酶體“貯存”在細(xì)胞內(nèi)，但是當(dāng)該過(guò)程不斷重復(fù)時(shí)，許多功能失調(diào)的溶酶體在細(xì)胞中累積。這種情況導(dǎo)致溶酶體貯積病。這些疾病相對(duì)罕見(jiàn)，主要與基因突變有關(guān)，患者在出生后幾年內(nèi)導(dǎo)致死亡。Julian說(shuō)：“患有溶酶體貯積癥與患有阿爾茨海默病的人大腦在溶酶體貯積方面是相似的。但溶酶體貯積癥癥狀在出生后幾周內(nèi)出現(xiàn)，并且在數(shù)年后就會(huì)致命。而阿爾茨海默病在生命的晚期發(fā)生。因此兩種疾病的時(shí)間框架非常不同?！?/span>之前的研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者功能失調(diào)溶酶體濃度增加。這些溶酶體濃度增加發(fā)生在被淀粉樣蛋白和tau蛋白的毒性累積所阻塞神經(jīng)元中。但究竟為什么這些溶酶體不能分解和清除淀粉樣蛋白和tau蛋白一直是個(gè)謎。新的研究表明，這些與阿爾茨海默病相關(guān)的有毒蛋白質(zhì)具有自發(fā)改變其分子結(jié)構(gòu)的能力有關(guān)。這些蛋白質(zhì)可以翻轉(zhuǎn)成鏡像，而新的研究聲稱這種改變使得它們難以被溶酶體消化。 
Julian解釋說(shuō)：“通常會(huì)分解蛋白質(zhì)的酶不會(huì)出現(xiàn)這種情況，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法鎖定蛋白質(zhì)。這就像試圖在右手上戴上左手手套一樣。我們?cè)谡撐闹斜砻?，這種結(jié)構(gòu)修飾可能發(fā)生在β-淀粉樣蛋白和tau蛋白質(zhì)中，這些蛋白質(zhì)與阿爾茨海默病有關(guān)。這些蛋白質(zhì)經(jīng)歷了幾乎看不見(jiàn)的化學(xué)反應(yīng)，這可以解釋為什么研究人員沒(méi)有注意到它?！?/span>這里提出的總體假設(shè)是阿爾茨海默病是由溶酶體功能障礙引起的，導(dǎo)致兩個(gè)方面的神經(jīng)元損傷。一方面淀粉樣蛋白和tau積聚，不能被溶酶體有效清除，不可避免地導(dǎo)致永久性神經(jīng)元損傷。同時(shí)功能失調(diào)的溶酶體貯積也增加了與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的神經(jīng)變性。 
耶魯大學(xué)科學(xué)家先前的研究表明，大腦中失敗的溶酶體的積聚可以增強(qiáng)有毒蛋白質(zhì)的積累。該研究假設(shè)將去除這些功能失調(diào)的溶酶體作為阿爾茨海默氏癥治療的潛在方向。而如今加州大學(xué)河濱分校團(tuán)隊(duì)的這些新研究提出了一種潛在的治療假說(shuō)：找到一種方法來(lái)阻止有毒蛋白質(zhì)改變其結(jié)構(gòu)，從而使溶酶體可以有效地從大腦中清除它們。這同時(shí)也將阻止導(dǎo)致與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的神經(jīng)變性的連鎖反應(yīng)。“人們?cè)缇椭肋@些修飾發(fā)生在壽命長(zhǎng)的蛋白質(zhì)中，但沒(méi)有人研究過(guò)這些修飾是否會(huì)阻止溶酶體分解蛋白質(zhì)，阻止這種情況的一種方法是回收這些蛋白質(zhì)，使它們不會(huì)長(zhǎng)時(shí)間存在而進(jìn)行化學(xué)修飾?！盝ulian說(shuō)?！半S著年齡的增長(zhǎng)，壽命長(zhǎng)的蛋白質(zhì)變得越來(lái)越成問(wèn)題，如果我們是正確的，它將開(kāi)辟治療和預(yù)防這種疾病的新途徑。目前，尚沒(méi)有藥物可用于刺激這種自噬過(guò)程的循環(huán)，并用于治療阿爾茨海默病。”這項(xiàng)新的研究提供了一個(gè)令人信服的假設(shè)，即為什么溶酶體與清除淀粉樣蛋白和tau有關(guān)，這也提供了未來(lái)藥物治療的新研究方向。這項(xiàng)研究是在醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)教授Byron D. Ford提供的活細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室完成的。該研究結(jié)果可能對(duì)其他與年齡相關(guān)的疾病研究有影響，如黃斑變性和與溶酶體病理學(xué)相關(guān)的心臟疾病。接下來(lái)，研究小組將研究人類大腦中蛋白質(zhì)修飾的程度隨年齡的變化。研究人員將研究患有阿爾茨海默病的人以及未受其影響的人的大腦。
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