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導語：繼抗原和退燒藥之后，腹瀉藥物再次出現(xiàn)搶購現(xiàn)象。這種現(xiàn)象的背后是人們對Omicron變體XBB的未知性恐慌，對二次感染新冠病毒的恐懼。XBB的獨特之處在于它是第一個通過重組而非通過單一突變，來增加新冠病毒在人類中適應性的變體，可導致更高的傳播率和免疫逃逸。要了解XBB的毒性、二次感染概率、癥狀和疫苗效力，我們可以看一下已感染的國家經(jīng)驗。新加坡：XBB再感染風險高，嚴重程度低，主攻呼吸道2022年8月13日，XBB在印度被首次發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)傳播到70多個國家，并成為新加坡、馬來西亞等國的主要流行株。通過對主要受XBB影響國家的新增病例數(shù)和死亡人數(shù)統(tǒng)計，不難發(fā)現(xiàn)XBB并未造成感染率和死亡率激增。世界衛(wèi)生組織表示，根據(jù)提交給GISAID的序列，XBB的全球患病率為1.3%，與之前的Omicron相比，XBB感染的疾病嚴重程度并不存在實質(zhì)性差異。然而，與其他Omicron亞系相比，XBB再感染風險較高。 
圖1 世界衛(wèi)生組織跟蹤新冠變體（圖源：[1]）
圖2 受XBB影響的國家每日新增感染人數(shù)和死亡人數(shù)（圖源：[1]）根據(jù)新加坡衛(wèi)生部消息，新加坡的XBB感染峰在2022年11月達到峰值，在感染高峰期間測序的本地新冠感染毒株均為Omicron：77%為XBB，12%為BA.2及其譜系（包括BA.2.75，不包括XBB），8%為BA.5及其譜系（不包括BQ.1）；在嚴重程度方面，XBB于2022年10月在新加坡成為超過BA.5的主要亞變體，新冠患者的死亡率或重癥監(jiān)護需求沒有觀察到增加；在二次感染方面，11月上報的新增病例中，23%的患者為二次感染。2022年9月至11月中旬，新加坡二次感染的死亡率為每10萬例4起，低于首次感染的每10萬例35起。二次感染的重癥率每10萬例232起，低于首次感染的每10萬例282起；在感染癥狀方面，主要是呼吸道感染，沒有特別提及拉肚子，推薦的日常藥品主要是退燒藥、感冒藥和止疼藥。
圖3 2020年1月-2023年1月，新加坡新冠變體病例數(shù)據(jù)（圖源：新加坡衛(wèi)生部）日本最新發(fā)表在bioRxiv的一項研究顯示，正在全球迅速傳播的XBB是兩種毒株融合的產(chǎn)物：BA.2譜系的BJ.1和BM.1.1.1（BA.2.75的后代）。XBB是第一個通過不同變異病毒重組，而不是通過單一突變來增加新冠病毒在人類中適應性的變體。值得注意的是，重組斷點位于刺突的受體結合域，重組刺突的每個區(qū)域都賦予XBB刺突免疫逃避和增強的融合性，這可能導致更高的傳播率和免疫逃逸。體外實驗表明，XBB是迄今為止對BA.2/5突破感染血清抗性最強的變異，且比BA.2.75更具融合性。但是，XBB對倉鼠的內(nèi)在致病性與BA.2.75相當，甚至低于BA.2.75。
圖4 XBB系統(tǒng)進化分析（圖源：[2]）2021年底出現(xiàn)的Omicron亞變體經(jīng)歷了趨同進化，大部分變化發(fā)生在刺突蛋白上。這種蛋白質(zhì)位于冠狀病毒之外，使其能夠穿透宿主細胞并引起感染。刺突蛋白的一些取代增加了其與ACE2或血管緊張素轉化酶2受體結合的能力，幫助它逃避免疫接種或以前感染產(chǎn)生的抗體。傳播效率更高的Omicron亞變體是從一個譜系中的單一突變中獲得這些取代，例如，新出現(xiàn)的亞變體BQ.1.1是BA.5的后代，但是XBB卻與眾不同。2022年夏季，XBB在印度附近重組而成，這種重組在以往的冠狀病毒變異體中是看不到的[2]。The lancet發(fā)表的研究表明：與BA.5和BA.2相比，BQ.1.1和XBB在刺突蛋白的受體結合域中進行了額外的替換，這些被替換的位點是新冠疫苗抗體、以往感染抗體和治療性單克隆抗體的主要靶標。因此，BQ.1.1和XBB有效地逃避了當前由mRNA疫苗或自然感染誘導的體液免疫。BQ.1.1和XBB臨床分離株比早期omicron變體（包括BA.5和BA.2）具有更高的免疫逃避能力[3]。Cell發(fā)表的研究顯示：來自疫苗接種者和感染者的血清對BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1的中和作用明顯受損，包括WA1/BA.5雙價mRNA疫苗加強針，均未產(chǎn)生針對4種Omicron XBB和BQ亞變體中任何一種的保護作用；針對BQ和XBB亞變體的滴度分別降低了13-81倍和66-155倍，遠遠超出迄今為止觀察到的水平；能夠中和原始Omicron變體的單克隆抗體對這些新的亞變體基本上沒有活性[4]。
圖5 新冠變體BQ和XBB對抗體的超強逃避（圖源：[4]）XBB的超強免疫逃逸能力，現(xiàn)行的藥物還有效嗎？NEJM發(fā)表的研究評估了針對omicron BQ.1.1和XBB的治療性單克隆抗體的療效。結果發(fā)現(xiàn)在臨床環(huán)境中，imdevimab-casirivimab、tixagevimab-cilgavimab、sotrovimab和bebtelovimab可能對BQ.1.1或XBB均無效。但是在體外，remdesivir、molnupiravir和nirmatrelvir對BQ.1.1和XBB均有效[5]。 圖6治療性單克隆抗體和抗病毒藥物對Omicron亞變體的效力（圖源：[5]）
目前，我國傳播的新冠病毒主要為南方地區(qū)的BA.5.2變異株和在北方地區(qū)的BF.7變異株。但是，上海已檢出BQ.1和XBB變異毒株。根據(jù)美國疾病控制和預防中心2022年12月31日公布的數(shù)據(jù)，在上海檢測到的25份XBB變異樣本中，有3份被確定為XBB.1.5亞變異，該亞變異在美國已占主導地位，約占美國新冠肺炎確診病例的41%。
世衛(wèi)組織新冠技術負責人Maria Van Kerkhove博士在本周三的新聞發(fā)布會上說：“我們對XBB系列的超強傳播感染能力感到擔憂，這種病毒傳播得越多，它改變的機會就越多。XBB.1.5是迄今為止最具傳播性的新冠病毒變種，但沒有跡象表明它比以前的主要變種更致命，與其祖先Omicron菌株一樣溫和，美國東北部的感染地區(qū)尚未記錄住院人數(shù)的上升。與其祖先毒株相比，XBB.1.5病毒的刺突蛋白發(fā)生了14種新突變，增強了它的抗體抗性。這意味著接種過疫苗或以前感染過的人更容易感染。但是，抗體只是針對新冠病毒整體免疫反應的一部分，T細胞等其他抗病毒物質(zhì)也起著至關重要的作用?！?/span>香港大學病毒學家金東燕表示：“XBB.1.5并沒有導致美國感染、住院或死亡人數(shù)顯著增加。XBB.1.5帶來的激增（如果有的話）遠小于2022年初發(fā)生的激增。不必過多擔心其毒力或二次感染的后果。”被Nature評為“2022年幫助塑造科學10大人物”之一的北大曹云龍教授表示:“中國大多數(shù)人已經(jīng)接種了祖先株疫苗，其誘導的體液免疫對XBB這種omicron突變株幾乎無效。感染BA.5.2或BF.7康復后，人體產(chǎn)生的抗體對XBB等最新變異毒株的中和能力較低?？梢灶A見，在中國BA.5.2和BF.7感染高峰消退后，可能會出現(xiàn)由BQ.1.1、XBB或其他免疫逃逸能力更強的毒株驅(qū)動的感染高峰。”針對XBB是否會導致腸道疾病，北京佑安醫(yī)院呼吸與感染科李侗曾醫(yī)生表示：“作為新冠病毒結合細胞的主要受體，ACE2除了在肺部表達外，在腸道的含量也較高。新冠病毒各個變異株都會感染腸道粘膜細胞，但是由于個體差異會決定是否會出現(xiàn)腸道臨床癥狀。對于最近受到關注的XBB及其進化分支，并沒有證據(jù)表明比其他毒株更容易導致嚴重腹瀉或其他胃腸道臨床表現(xiàn)。”[1]Ngiam, Jinghao Nicholas MBBS; Al-Mubaarak, Abdurrahmaan BSc; Maurer-Stroh, Sebastian PhD, et al. Does the COVID-19 XBB Omicron subvariant signal the beginning of the end of the pandemic? Singapore Medical Journal，December 01, 2022. DOI: 10.4103/singaporemedj.SMJ-2022-180. [2]Tomokazu Tamura , Jumpei Ito , Keiya Uriu , et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 XBB variant derived from recombination of two Omicron subvariants. bioRxiv 2022.12.27.521986; doi: https:///10.1101/2022.12.27.521986 [3]Uraki R, Ito M, Furusawa Y, et al. Humoral immune evasion of the omicron subvariants BQ.1.1 and XBB. Lancet Infect Dis. 2023 Jan;23(1):30-32. doi: 10.1016/S1473-3099(22)00816-7. Epub 2022 Dec 7. PMID: 36495917; PMCID: PMC9729000. [4]Wang Q, Iketani S, Li Z, et al. Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell. 2022 Dec 14:S0092-8674(22)01531-8. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.018. Epub ahead of print. PMID: 36580913; PMCID: PMC9747694. [5]Imai M, Ito M, Kiso M, et al. Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB. N Engl J Med. 2022 Dec 7:NEJMc2214302. doi: 10.1056/NEJMc2214302. Epub ahead of print. PMID: 36476720; PMCID: PMC9749618. [6]https://covid./covid-data-tracker/#variant-proportions
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