奧密克戎 | 毒株 XBB.1.5 傳播力為何這么強？| MedChemExpress

medchemexpress 2023-03-27 發(fā)布于上海

展開全文

各種流行的變異株，到底是哪些“神圣”？

自 Omicron 在 2021 年底 11 月出現(xiàn)以來，已然成為病毒主流，并產(chǎn)生了一系列亞變種，引發(fā)了全球感染浪潮，它們數(shù)量眾多，因此被稱為蜂群 swarm，或 “variant soup (變種湯)” (圖 1a)^[1]，Omicron 的變種正在迅速傳播到世界各地，與罪魁禍首的原始奧密克戎毒株相比，這些變種在病毒刺突蛋白的一個被稱為受體結(jié)合域的關(guān)鍵區(qū)域有許多突變 (該區(qū)域是感染細胞所必需)，突變的增加可能會使這些毒株比原始毒株更難識別 (這也使其成為”隱形毒株'’)，它們究竟是 “何方神圣”。

近期在 Cell Host & Microbes 期刊上發(fā)表了一篇題為 Enhanced Neutralization Resistance of SARS-CoV-2 Omicron Subvariants BQ.1，BQ.1.1，BA.4.6，BF.7 and BA.2.7 的研究^[2]。Omicron 變種主要有三種譜系 (BA.1、BA.2 和 BA.3^[3]) 。該研究表明 BA.4.6、B7、BQ.1、BQ.1.1 和 BA.2.75.2 Omicron 亞變種均來源于 BA.2 譜系，研究表明所有新的亞變種都增強了中和抗性 (尤其是 N460K 和 K444T突變驅(qū)動的 BQ.1 和 BQ.1.1 亞變種，以及主要由 F486S 突變驅(qū)動的 BA.2.75.2 亞變種)，更善于避開疫苗和感染產(chǎn)生的中和抗體。

并且作者團隊研究認為，BA.2.75 中存在的 N460K 突變可能增強 ACE2 相互作用。

圖 1. SARS-CoV-2 變種的演化

a. 病毒演化體系^[1]；b. Omicron BA.2 的亞變種^[2]

目前我國流行的新冠病毒優(yōu)勢毒株仍是 BA.5.2 和 BF.7^[1]，但近期毒株 XBB 卻一度成為年前熱議話題，更是引發(fā)了大家對于重復(fù)感染的擔憂。XBB 和 XBB-1 由 BA.2 系的 BJ.1 和 BA.2.75 重組而成，這兩個亞系不斷進化和多樣化，穗突變的復(fù)雜性也在不斷增加 (圖 2a)。在 BA.2 的基礎(chǔ)上，XBB 的 S 蛋白中有 14 個新突變 (在 n 端結(jié)構(gòu)域 NTD 中有 5 個，在受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 RBD 中有 9 個)，XBB.1 還另外具有 G252V 突變 (圖 2b)。

圖 2. SARS-CoV-2 變種 XBB 的演化和突變位點

a. 病毒演化體系^[1]；b. Omicron 亞變種 XBB 和 XBB.1 的突變位點^[2]；c. 病毒受體親和力的 K_D 數(shù)值^[2]

XBB.1.5 表現(xiàn)出增強的 hACE2 結(jié)合和強烈的抗體逃避

至于 XBB.1.5，與 XBB.1 相比，攜帶了額外的 Ser486Pro 突變，也顯示出明顯的生長優(yōu)勢比 (已經(jīng)迅速成為美國的主要毒株) (圖 3a)。XBB.1.5 RBD 的 hACE2 結(jié)合的K_D為 3.4 nM，與 BA.2.75 (K_D=1.8 nM)相當，遠強于XBB.1 (K_D=19 nM) 和BQ.1.1 (K_D=8.1 nM) (圖 3b-d)。XBB.1.5 與 hACE2 的強親和力可能會使其獲得額外的免疫逃逸突變，但情況究竟如何？

圖 3. XBB1.5 的逃逸^[4]

a. 與 BQ.1.1 譜系和其他 XBB 子系相比，XBB.1.5 顯示出增長優(yōu)勢。b-d. SARS-CoV-2 BQ.1.1、XBB/XBB.1 和 XBB.1.5 RBD 的 hACE2 結(jié)合親和力.

在 Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion 的最新文章中，曹云龍研究團隊使用水皰性口炎病毒(VSV) 為基礎(chǔ)的假病毒中和試驗進行評估 (實驗中的血漿源于接種過三針CoronaVac疫苗后突破性感染 (BTI) BA.1、BA.5 或 BF.7毒株的康復(fù)者，以及一組接受了至少兩次BNT162b2 或 mRNA-1273 的 BA.5 毒株 BTI 康復(fù)者)。如圖 4a 所示 (綠色框出)，以突破性感染 BA.5 康復(fù)者血漿組為例，接種過三針 CoronaVac 疫苗組中 XBB.1.5 的NT50 減少了 39 倍 (XBB.1 的 NT50 減少了44 倍)，接種過 2 針 mRNA 疫苗組中XBB.1.5 的 NT50 減少了 40 倍（XBB.1 的 NT50 減少了 50 倍)。這表明 XBB.1.5 的體液免疫逃逸能力依然很強，實際上與 XBB.1 相當 (甚至略弱)。

圖 4. 假病毒中和實驗^[4]

a. 假病毒中和實驗；b. 中和抗體對假病毒抑制的 IC₅₀ 數(shù)值

XBB.1 和 XBB.1.5 對治療性單克隆抗體表現(xiàn)出類似的逃避 (圖 4b)，Evusheld 和 Bebtelovimab 均不能中和 XBB.1 和 XBB.1.5 假病毒，但 SA55 仍然對 XBB.1.5 有效。

二次感染的可能性有多大

那么二次感染新冠其他變異株的可能性大么？發(fā)表于Nature Medicine 的研究 Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection” 的研究表明獲得免疫 (感染或單次疫苗接種) 的康復(fù)者的中和抗體可以預(yù)測有癥狀感染的病情嚴重程度^[5]。

作者團隊進行了對免疫接種后 250 天中和滴度衰減的建模預(yù)測，獲得免疫 (感染或單次疫苗接種) 后 250 天血清中和滴度會顯著衰減 (不過這種衰減并非線性的，這也與疫苗最初的效力有關(guān)，比如圖 5a，初始效力為 95% 的疫苗在 250 天時預(yù)計仍能保持 77% 的效力，但初始效力為 70% 的疫苗在 250 天后預(yù)計將降至 33%)，從而預(yù)防重復(fù)感染的保護力下降，但對預(yù)防重癥 COVID-19 效果則很持久 (圖 5a-b)，體內(nèi)抗體中和活性達到康復(fù)者血清中和活性的 3%，即對重度感染癥就有 50% 以上保護作用。

這樣看下來，雖有感染風險，但是有了免疫力 (接種過疫苗或者感染過新冠) 的我們，重癥或者短期內(nèi)重復(fù)感染的可能性很小。但是加強防護依然很重要！

圖 5. 疫苗對重癥的預(yù)防^[4]

a. 不同初始效果情景下，效果下降到 70% (紅線) 或 50% (藍線) 效力的模擬；b. 對有癥狀 SARS-CoV-2 感染的保護與嚴重 SARS-CoV-2 感染之間關(guān)系的最佳擬合模型。

關(guān)于防護與適量運動

做好個人防護，根據(jù)小 M 的“楊過”經(jīng)驗，切忌過分囂張，心中認為自己便是不會中招的天選之人，不戴口罩，輕視防護，大搖大擺出入各種陽圈，宣言奧密克戎不過如此，十有八九便是要中招

。

那么到底要不要運動？陽了請?zhí)善?，一定要做好充分的休息！?。￡柨狄暻闆r而動，在癥狀徹底消失至少7天以后，才可以逐漸恢復(fù)，但是一定要按照逐級漸進，下面的研究論文^[6]，為陽康者的運動恢復(fù)給出了科學(xué)建議 (圖 6)，可供參考。

好了，小 M 就說到這里了，預(yù)祝大家過個幸?？鞓纺辏?/span>

圖 6. COVID-19 感染后恢復(fù)體力活動^[6]

風險分層，排除提示心肌炎或急性后 COVID-19 的特征，并在無癥狀 7 天后分階段恢復(fù)體力活動。

參考文獻

1. Nature News. COVID 'variant soup’ is making winter surges hard to predict. Descendants of Omicron are proliferating worldwide - and the same mutations are coming up again and again.

2. Panke Qu, et al. Enhanced neutralization resistance of SARS-CoV-2 Omicron subvariants BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7, and BA.2.75.2. Cell Host Microbe. 2022 Nov 22;31(1):9-17.e3.

3. Can Yue, et al. Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion. bioRxiv 2023.01.03.5224277

4. Can Yue, et al. Enhanced transmissibility of XBB.1.5 is contributed by both strong ACE2 binding and antibody evasion. bioRxiv 2023.01.03.5224277

5. David S Khoury, Deborah Cromer, et al.Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211.

6. David Salman, Dane Vishnubala, et al. Returning to physical activity after covid-19.BMJ. 2021 Jan 8;372:m4721.